Генетична мутація коней ламає правила: дослідження

Нещодавнє дослідження, опубліковане в журналі Science, розкриває дивовижну генетичну адаптацію у коней, ослів та зебр, яка кидає виклик фундаментальним правилам геноміки. Вчені з Університету Джона Гопкінса та Університету Вандербільта виявили, що мутація, яка зазвичай зупиняє синтез білка, у цих тварин перетворилася на еволюційну перевагу, значно покращивши їхній кисневий обмін і вироблення енергії. Ця знахідка не лише пояснює надзвичайні атлетичні здібності коней, але й відкриває нові горизонти для біомедичних досліджень.

Коні відомі своєю винятковою аеробною продуктивністю. М’язи чистокровних скакунів здатні споживати понад 360 літрів кисню за хвилину, а поглинання кисню на одиницю маси тіла більш ніж удвічі перевищує показники найкращих людських атлетів. Досі науковці приділяли увагу переважно фізичним характеристикам — розміру, структурі м’язів чи особливостям ходи, а генетичні дослідження фокусувалися на мутаціях у генах, пов’язаних із нюхом, кератином чи міозином. Проте прямий зв’язок із аеробним метаболізмом залишався загадкою.

У новому дослідженні вчені звернули увагу на ген KEAP1 та пов’язаний із ним сигнальний шлях KEAP1-NRF2, який регулює антиоксидантні реакції та вироблення енергії в мітохондріях. У птахів цей шлях еволюціонував для боротьби з окислювальним стресом під час польоту, а у ранніх хребетних — для адаптації до змін середовища при переході з води на сушу. Дослідники припустили, що подібний механізм міг відіграти ключову роль у розвитку атлетичних здібностей коней.

Під час підготовки до дослідження науковці виявили у коней передчасний стоп-кодон у гені KEAP1 — генетичну особливість, якої немає в інших видів. Цей стоп-кодон розташований на самому початку послідовності білка, на 15-й позиції, і за логікою мав би зупинити синтез білка вже на 14-й амінокислоті. У нормі це призвело б до утворення настільки короткого фрагмента, що він був би повністю нефункціональним. Ген KEAP1 відіграє важливу роль у регуляції клітинного редокс-балансу та енергетичного обміну, тож його «вимкнення» здавалося катастрофічним. Але результати виявилися приголомшливими.

У ході дослідження під назвою «Пробіг стоп-кодону прискорює кисневий обмін та вироблення енергії у коней» вчені застосували методи молекулярної біології та еволюційного аналізу. Вони порівняли геноми всіх сучасних видів роду Equus (коні, осли, зебри), провели функціональні тести на клітинах коней і людини, використавши CRISPR-Cas9 для моделювання генетичних змін, мас-спектрометрію для аналізу структури білків і метаболічні тести для вимірювання споживання кисню та синтезу АТФ.

Результати перевернули уявлення про генетичні механізми. У нормі ген KEAP1 кодує білок із понад 600 амінокислот, але стоп-кодон на початку мав би обірвати процес. Натомість у клітинах коней білок синтезувався повністю і залишався функціональним. Мас-спектрометрія показала, що опаловий стоп-кодон перекодовувався у цистеїн — амінокислоту, яка дозволяла продовжувати трансляцію. Такий механізм «прочитання крізь стоп-кодон» раніше не документувався у гені KEAP1 у хребетних.

Подальший аналіз виявив, що в еволюції роду Equus відбулися унікальні зміни не лише в гені KEAP1, а й у системі трансляції. Зазвичай для обходу стоп-кодону потрібен специфічний сигнал у мРНК, який вказує рибосомі вставити селеноцистеїн. У коней такого сигналу не було, але трансляція все одно продовжувалася. Вчені висунули дві гіпотези. Перша — структура самої мРНК KEAP1 утворює особливу форму, яка притягує білки, необхідні для обходу стоп-кодону, діючи як альтернативний сигнал. Друга — унікальні мутації в білках SBP2 і eEFSec, що беруть участь у розпізнаванні стоп-кодонів, дозволяють рибосомі ігнорувати зупинку. Функціональні тести підтвердили, що навіть одна лише кінська версія SBP2 здатна забезпечити перекодування в експериментальній системі.

Ці зміни — результат спільної еволюції структури мРНК і трансляційних факторів, які перетворили генетичну «червоний сигнал» на «зелений». Присутність мутації у всіх сучасних видах Equus свідчить про те, що вона з’явилася на ранніх етапах розвитку роду і, ймовірно, сприяла формуванню їхньої швидкості та витривалості. Підвищена аеробна продуктивність могла стати вирішальною для виживання в умовах дикої природи, де швидкість і витривалість визначали успіх.

Ця знахідка має ширші наслідки. Приблизно 10% генетичних захворювань людини пов’язані з передчасними стоп-кодонами, які призводять до синтезу нефункціональних білків. Природний приклад перекодування стоп-кодону у коней, який не лише зберігає баланс, а й покращує функцію, може надихнути на розробку нових терапевтичних підходів. Ідея відновлення повноцінної трансляції білків відкриває перспективи для лікування рідкісних генетичних розладів.

Дослідження демонструє, як природа може знаходити несподівані рішення для генетичних проблем, перетворюючи потенційні вади на переваги. Воно також підкреслює унікальність роду Equus у світі ссавців і закладає основу для подальших досліджень еволюційних адаптацій, які ламають усталені правила геноміки.