Коні перемогли генетичну мутацію, щоб досягти надзвичайної швидкості та витривалості

Еволюція часто ставить перед організмами складні компроміси, створюючи виклики, які впливають на здоров’я та тривалість життя. Наприклад, м’язи чистокровних скакових коней споживають удвічі більше кисню за масою, ніж м’язи елітних людських атлетів. Але кисень, який забезпечує енергію, має й темний бік: він сприяє утворенню вільних радикалів — молекул, що пошкоджують тканини організму. Цей окислювальний стрес є ключовою проблемою не лише для спортивних досягнень, а й для продовження тривалості життя та лікування таких хвороб, як епілепсія чи хвороба Паркінсона. Як же коням вдалося подолати цю універсальну біологічну перешкоду, щоб стати взірцем фізичної досконалості? Відповідь криється в унікальній генетичній адаптації, яка, як виявилося, пов’язує еволюційні процеси з потенційними медичними відкриттями.

Нове дослідження, проведене лабораторією Джанні Кастільйоне з Університету Вандербільта у співпраці з Елією Духом із Медичної школи Джонса Гопкінса, розкриває, як коні використали генетичний механізм, що раніше вважався притаманним лише вірусам. Результати роботи, опубліковані 28 березня в журналі Science під назвою «Пропуск генетичного стоп-сигналу прискорює кисневий обмін та енерговироблення у коней», показують, що рідкісне явище, відоме як опалове перекодування, виникло в предків сучасних коней мільйони років тому. Це явище, яке трапляється лише в 0,1% білків, змінило біохімію м’язових клітин, дозволяючи коням досягати надзвичайної витривалості та швидкості без шкоди для організму.

Кастільйоне та його команда досліджували біохімічний шлях NRF2/KEAP1, який відіграє ключову роль у регуляції окислювального стресу. Цей шлях добре відомий у спортивній науці та клінічній медицині, адже він допомагає клітинам справлятися з надлишком вільних радикалів, що утворюються під час інтенсивної фізичної активності чи в тканинах із високими енергетичними потребами, таких як нейрони. NRF2 діє як транскрипційний фактор, що активує гени, відповідальні за вироблення антиоксидантів — молекул, які нейтралізують вільні радикали. Проте надмірна активність NRF2 може бути небезпечною, адже вона здатна спровокувати розвиток раку або навіть стати летальною. Щоб цього уникнути, білок KEAP1 регулює NRF2, зв’язуючи його та руйнуючи в нормальних умовах. Коли ж рівень вільних радикалів зростає, KEAP1 «відпускає» NRF2, дозволяючи йому запускати антиоксидантний захист.

Дослідники виявили, що у всіх сучасних коней, ослів та зебр присутня мутація в гені KEAP1, яка робить м’язові клітини стійкішими до пошкоджень від вільних радикалів. Ця мутація має ще одну перевагу: вона посилює енерговироблення в мітохондріях м’язових клітин, дозволяючи коням отримувати максимум енергії без шкідливих побічних ефектів. Унікальність цієї мутації полягає в тому, що в 99,9% відомих білків вона діяла б як стоп-кодон, повністю припиняючи синтез білка. Однак у коней цей стоп-кодон перекодувався в амінокислоту цистеїн, сірковмісна група якої змінила біохімію м’язів на користь витривалості. Раніше вважалося, що опалове перекодування має адаптивне значення лише для вірусів, які швидко пристосовуються до нових умов. Проте коні, ймовірно, зіткнулися з настільки сильним еволюційним тиском, що їм довелося «переглянути» генетичні механізми, щоб розвинути свої унікальні фізичні можливості.

Це відкриття спирається на добре задокументовану історію еволюції коней, яка простежує їхній розвиток від невеликих предків розміром із собаку до сучасних фізіологічних гігантів. Цей еволюційний шлях є класичним прикладом у підручниках біології, зокрема в одному з перших підручників Університету Вандербільта 1883 року, де зазначалося, що всі сучасні породи коней походять від єдиного виду Equus caballus. Такий багатий еволюційний контекст робить коней ідеальною моделлю для вивчення адаптацій.

Окрім поглиблення розуміння еволюції коней, це відкриття має потенціал для медицини. Приблизно 11% усіх людських хвороб пов’язані з передчасними стоп-кодонами, подібними до того, який коні подолали завдяки опаловому перекодуванню. Команда Кастільйоне вже працює над генними терапіями, які використовують молекули коней для покращення перекодування стоп-кодонів у мишей. Крім того, шлях NRF2/KEAP1 є «золотою серединою» в лікуванні: його надмірна активація може спричинити рак, а недостатня — посилити окислювальний стрес. Мутація в KEAP1 у коней забезпечує помірну активність цього шляху, що робить її перспективною мішенню для розробки нових методів лікування таких хвороб, як емфізема, хвороба Паркінсона чи епілепсія, де надлишок вільних радикалів або порушення енерговироблення відіграють ключову роль.

Лабораторія Кастільйоне не зупиняється на досягнутому. Вчені досліджують інші адаптації коней, пов’язані з енергетичним обміном, і планують використати ці знання для розробки нових терапевтичних стратегій як для людей, так і для самих коней. Співпраця з медичним центром Університету Вандербільта та Університетом Пенсильванії допомагає втілювати ці ідеї в життя. За словами Кастільйоне, студенти його лабораторії, зокрема Надір Дбук, Аніка Босе та Джошуа Ейс, зробили значний внесок у дослідження, а подальші роботи зосередяться на вивченні шляху NRF2/KEAP1 у птахів, де він, ймовірно, сприяє їхній значно довшій тривалості життя порівняно з ссавцями.

Це дослідження стало можливим завдяки підтримці Ініціативи еволюційних досліджень, Національних інститутів здоров’я США, Фонду Альтшелер-Дюрелл, організації «Дослідження для запобігання сліпоті» та Інституту ока Вілмера. Відкриття Кастільйоне та його команди не лише розкриває таємниці еволюції коней, а й відкриває нові горизонти для боротьби з людськими хворобами, демонструючи, як природа може надихати науку.