Кишкові бактерії прискорюють старіння судин

Понад половина людського тіла складається не з людських клітин. Кожна людина носить у собі майже сорок трильйонів бактеріальних клітин, які формують мікробіом і відіграють різноманітні ролі в різних органах, впливаючи на травлення, психічне здоров'я, імунну функцію та серцево-судинне здоров'я. Однак деякі представники цього невидимого органу можуть також створювати проблеми, особливо з віком.

Вік негативно впливає на всі клітини організму як людські, так і бактеріальні. Експерименти на мишах показали, що вік змінює склад кишкового мікробіому. Це порушення може зруйнувати баланс важливих метаболітів, підвищуючи ризик захворювань, таких як серцево-судинні розлади.

Два таких бактеріальних метаболіти це фенілацетат і його похідна фенілацетилглутамін. Підвищені рівні обох речовин тісно пов'язані із серцевими захворюваннями у людей. Але чи дійсно ці мікробні метаболіти спричиняють серцево-судинне старіння? І якщо так, то як?

Юрг Бір, кардіолог з Цюрихського університету, вирішив це з'ясувати. У дослідженні, опублікованому в журналі Nature Aging, Бір та його колеги показали, що фенілацетат і фенілацетилглутамін прискорюють старіння у мишей і клітинах кровоносних судин людини, що знижує судинну функцію. Ці висновки створюють основу для подальшого дослідження взаємодії між кишечником і судинами та потенційних терапевтичних методів лікування вікових захворювань у людей.

Амі Бхатт, гематолог зі Стенфордського університету, яка не брала участі в дослідженні, зазначила, що це захоплюючий крок вперед у розумінні того, як мікробні метаболіти біологічно впливають на процеси організму господаря. Вона припускає, що деякі з цих висновків можуть також поширюватися на функцію ендотеліальних клітин в інших відділах, таких як гематоенцефалічний бар'єр.

Найвнутрішній шар клітин у кровоносних судинах ендотеліальні клітини демонструє різні ознаки старіння: нестабільність ДНК, епігенетичні модифікації, зупинку клітинного циклу та секрецію запальних молекул. Такі дисфункціональні ендотеліальні клітини є основними причинами серцево-судинних захворювань.

Бір та його команда спочатку дослідили, чи можуть фенілацетат і фенілацетилглутамін спричинити ці клітинні зміни у старіючих тварин. Вони виміряли рівні цих молекул у плазмі мишей і спостерігали вищу концентрацію у старших тварин порівняно з молодими. Багато старших мишей мали погану ендотеліальну функцію, що робило кровоносні судини менш еластичними, ніж у їхніх молодших побратимів. Геномний аналіз зразків калу показав підвищені рівні генів мікробів, що виробляють фенілацетат і фенілацетилглутамін, у старих мишей, при цьому вид Clostridium ASF356 виявився єдиним можливим синтезатором. Дослідники також проаналізували рівні метаболітів, використовуючи дані когорти людей з понад семи тисяч осіб, і спостерігали збагачення видів Clostridium та вищі рівні фенілацетату і фенілацетилглутаміну у старших людей.

Бір зазначив, що з віком мікробіом звужується через харчування та антибіотики. Ідея полягає в тому, що можна повторно засіяти правильний мікробіом як терапію, що є досить простим технічно і перспективним прогностично.

Для свого експерименту Бір та його колеги спробували протилежне. Вони висунули гіпотезу, що якщо вид Clostridium справді сприяє зниженню судинної функції у старіючих мишей, він може зробити те ж саме і у молодих. Щоб перевірити це, вони знищили кишковий мікробіом молодих мишей і ввели вид Clostridium. Рівні фенілацетату і фенілацетилглутаміну у цих тварин значно підскочили порівняно з молодими мишами, яких залишили недоторканими. Більше того, їхні ендотеліальні клітини швидко постаріли і стали жорсткішими.

Одним із встановлених рушіїв ендотеліального старіння є окислювальний стрес, спричинений надмірним виробленням вільних радикалів в організмі. Бір та його команда припустили, що фенілацетат і фенілацетилглутамін можуть модулювати цей процес, щоб викликати судинне старіння. Вони обробили людські ендотеліальні клітини фенілацетатом і флуоресцентним детектором вільних радикалів і спостерігали вищі рівні окислювальних молекул порівняно з необробленими клітинами.

Араш Хагікія, кардіолог з Рурського університету Бохума, який не брав участі в дослідженні, зазначив, що залишається дослідити, як потенційно пригнічувати ці шкідливі метаболіти і чи впливає зниження на клінічний результат.

Незважаючи на значні шкідливі ефекти одного виду, існують численні інші бактерії, які виробляють корисні короткі жирні кислоти, що можуть протидіяти судинному старінню. Одним із таких метаболітів є ацетат, який дослідники виявили в низьких рівнях у старих мишей. Лікування молодих мишей, колонізованих Clostridium, ацетатом відновило функцію старіючих ендотеліальних клітин у тварин.

Хагікія зазначив, що переклад цих висновків у клініку все ще далекий, але Бір припустив, що все ж можуть бути цінні загальні уроки для розгляду. Дієти, багаті на оброблене червоне м'ясо і з меншим вмістом овочів, тісно пов'язані з вищими рівнями фенілацетилглутаміну в плазмі, тоді як ті, що багаті на харчові волокна, стимулюють виробництво коротких жирних кислот. Наразі все зводиться до правильного харчування, сказав Бір.

Бхатт захоплена тим, що це може означати для ранньої діагностики захворювань і лікування. Можливо, в майбутньому, на додаток до аналізів крові, які вимірюють такі речовини, як холестерин, у нас будуть тести метаболітів калу, які вимірюють кілька важливих молекул, і лікування, яке намагається модулювати їхні рівні.