Ліки проти лейкемії: подвійний удар по стовбурових ракових клітинах

Дослідники з Університету Іллінойсу в Урбана-Шампейн представили революційний підхід до лікування лейкемії, використовуючи короткі одноланцюгові фрагменти ДНК — аптамери, здатні точно націлюватися на стовбурові клітини раку. Результати дослідження, опубліковані в журналі Advanced Functional Materials, демонструють, що ці ДНК-структури не лише доставляють протиракові препарати, але й самі проявляють токсичність щодо ракових стовбурових клітин.

Дослідження очолив професор біоінженерії та хімії Сін Ван, який пояснює: «Ця робота демонструє спосіб дістатися до кореня лейкемії. Цільові методи лікування раку часто стикаються з проблемами токсичності або ефективності. Наші аптамери цілеспрямовано шукають ці стовбурові клітини і ефективно знищують їх».

Лейкемія та інші онкологічні захворювання крові особливо складно піддаються лікуванню, оскільки ракові клітини циркулюють у всьому організмі та не можуть бути видалені хірургічним шляхом. За словами першого автора дослідження Абхісека Двіведі, лейкемія має високий рівень рецидивів через здатність стовбурових клітин ухилятися від хіміотерапії, ховаючись у кістковому мозку. «Вони можуть непомітно існувати протягом років, а потім знову розмножуватися та мігрувати», — зазначає науковець.

«Для лейкемії, лімфоми чи інших онкологічних захворювань крові критично важливо цілеспрямовано знищувати саме ці стовбурові клітини, бо доки вони залишаються, вони спричиняють рецидиви та вторинні онкозахворювання», — пояснює Двіведі.

Дослідники розпочали з пошуку ДНК-аптамерів, які розпізнають маркери на поверхні стовбурових клітин гострої мієлоїдної лейкемії. Їхньою метою було націлити терапію не просто на ракові клітини, а конкретно на стовбурові клітини лейкемії.

«Важливим відкриттям нашого дослідження є те, що наявність двох цілей краща за одну з точки зору селективності», — підкреслює Ван. «Існують відомі кон'югати антитіл з ліками для лікування раку крові, які націлені на один маркер, але цей маркер присутній також на багатьох здорових клітинах. Тому такі кон'югати часто токсичні. Ми ж використали комбінацію двох маркерів, характерних для лейкемічних ракових клітин та їхніх стовбурових клітин. Разом вони забезпечують дуже специфічну мішень».

Далі дослідники поєднали свої аптамери з препаратом даунорубіцином, який застосовується для лікування лейкемії. Аптамери з прикріпленим лікарським засобом доставляють його до цільових клітин, а потім вивільняють його всередині клітини для терапевтичної дії.

«Це особливо важливо для таких препаратів, як даунорубіцин, оскільки сам препарат не може легко проникнути через клітинну мембрану. Але аптамери можуть доставити його всередину», — пояснює Двіведі.

Науковці протестували аптамери-носії ліків як у культурах лейкемічних клітин, так і на живих мишах з лейкемією. Через 72 години сам аптамер зменшив кількість ракових клітин у культурі на 40%, демонструючи власну токсичність щодо ракових клітин. Коли ж аптамери доставляли протилейкемічний препарат, клітини були знищені дозою, що в 500 разів менша за стандартну дозу препарату. У мишей з лейкемією доставка препарату за допомогою аптамеру дала таку ж ефективність при дозі, що в 10 разів менша за клінічний стандарт, демонструючи, що подвійний удар аптамеру та препарату ефективніший, ніж кожен з них окремо.

«Це було надзвичайно захопливо для нас, тому що в онкологічних дослідженнях те, що ми спостерігаємо in vitro, не завжди відтворюється в організмі. Проте ми спостерігали відмінну виживаність та зменшення пухлин у мишей, лікованих нашими кон'югатами аптамер-препарат, при одній десятій терапевтичної дози, і без побічних ефектів», — зазначає Ван.

Дослідники сподіваються розширити свій арсенал аптамерів-носіїв ліків, ідентифікуючи ключові комбінації маркерів для інших видів раку, а також поєднуючи аптамери з іншими препаратами.

«Кожна ракова клітина має свою сигнатуру в поверхневих біомаркерах. Якщо ми можемо знайти маркери, які присутні унікально в ракових клітинах, ми можемо націлитися на інші типи раку. Крім того, з мого досвіду, поєднати препарат з молекулами ДНК набагато простіше, ніж з білками, тому це відкриває можливості для доставки більшої кількості препаратів таким чином», — підсумовує Двіведі.

Дослідження було підтримано Національними інститутами здоров'я та Національним науковим фондом США. Професор Ван є співробітником Онкологічного центру в Іллінойсі, Інституту геномної біології імені Карла Р. Воуза та Лабораторії мікро- та нанотехнологій Холоняка в Університеті Іллінойсу.