Мікробіом кишечника: Як жовчні кислоти допомагають імунітету проти раку

Складний світ мікроорганізмів, що населяють наш кишечник, відомий як мікробіом, давно визнаний ключовим гравцем у процесах травлення. Проте сучасні дослідження невпинно розкривають все глибші та багатогранніші зв’язки цих мікробів із нашим загальним здоров’ям. Від підтримки когнітивних функцій мозку та тонкого налаштування імунної відповіді до зниження ризику розвитку хронічних захворювань — перелік переваг співжиття з нашими мікробними супутниками постійно зростає, демонструючи складність та важливість цього внутрішнього екосистеми.

Нещодавнє дослідження, опубліковане у престижному науковому журналі Cell вченими з Медичного коледжу Вейл Корнелл (Weill Cornell Medicine) у Нью-Йорку, додає ще один дивовижний аспект до цього списку. Виявляється, мікробіом кишечника може відігравати безпосередню роль у протипухлинному захисті організму, перетворюючи жовчні кислоти на потужні імуностимулюючі сполуки. Ці сполуки, як з'ясувалося, здатні активувати ключові клітини імунної системи для боротьби з раковими клітинами.

Як зазначив у прес-релізі співавтор дослідження, доктор Чун-Цзюнь Го, отримані результати стали великою несподіванкою. До цього часу наукова спільнота не мала доказів того, що модифіковані мікробіотою жовчні кислоти можуть втручатися в сигнальні шляхи, які дозволяють раковим клітинам безконтрольно рости та уникати імунного нагляду. Це відкриття проливає світло на раніше невідомий механізм взаємодії між мікробіомом, метаболізмом та імунною системою в контексті онкологічних захворювань.

Жовчні кислоти, що синтезуються в печінці з холестерину, концентруються та зберігаються в жовчному міхурі, а потім вивільняються в тонку кишку після прийому їжі, перш за все відомі своєю роллю у емульгації дієтарних жирів та сприянні засвоєнню жиророзчинних вітамінів, таких як A, D, E та K. Однак їхня функція не обмежується лише травленням. Вони також відіграють значну роль у формуванні та регуляції складу кишкового мікробіому. Завдяки своїм амфіпатичним властивостям та антимікробній активності, жовчні кислоти можуть пригнічувати ріст певних бактерій, тим самим впливаючи на структуру та різноманітність мікробних спільнот у різних відділах кишечника.

Цікаво, що цей зв'язок є двостороннім. Коли первинні жовчні кислоти (синтезовані печінкою) досягають дистальних відділів кишечника, зокрема товстої кишки, вони піддаються метаболічним перетворенням з боку резидентних бактерій. Мікробні ферменти модифікують їхню структуру, утворюючи так звані вторинні жовчні кислоти. Цей процес біотрансформації створює велике різноманіття нових метаболітів, які можуть чинити різноманітні біологічні ефекти на організм господаря, впливаючи на метаболізм, запалення та імунітет. Хоча сам факт мікробної модифікації жовчних кислот був відомий давно, точні молекулярні механізми та фізіологічні наслідки дії багатьох із цих вторинних метаболітів залишалися значною мірою нез'ясованими.

Команда дослідників з Корнелла розпочала свою роботу з ідентифікації специфічних молекул, які утворюються в результаті мікробної трансформації жовчних кислот. Використовуючи сучасні методи метаболоміки та мас-спектрометрії, вони виявили понад 50 нових типів вторинних жовчних кислот, багато з яких раніше не були описані. Під час аналізу їхньої хімічної структури вчені помітили дивовижну схожість деяких з цих сполук зі стероїдними гормонами, такими як тестостерон та естроген. Ця структурна аналогія наштовхнула їх на гіпотезу: чи можуть ці нововиявлені мікробні метаболіти взаємодіяти з рецепторами гормонів в організмі людини?

Подальші експерименти підтвердили цю гіпотезу. Виявилося, що одна з нововідкритих вторинних жовчних кислот здатна специфічно зв'язуватися та блокувати андрогенний рецептор. Андрогенні рецептори — це білкові структури, які зазвичай активуються чоловічими статевими гормонами (андрогенами), такими як тестостерон. Вони присутні в клітинах багатьох тканин, включаючи клітини простати, а також, що важливо, в певних типах ракових клітин та імунних клітинах, зокрема Т-лімфоцитах. Попередні дослідження вже демонстрували, що блокування андрогенного рецептора в імунних клітинах може посилювати їхню протипухлинну активність. Т-клітини є ключовими компонентами адаптивного імунітету, відповідальними за розпізнавання та знищення інфікованих або злоякісно трансформованих клітин.

Ґрунтуючись на цих даних, команда вирішила перевірити, чи може виявлений ними метаболіт жовчної кислоти безпосередньо впливати на ріст пухлин, посилюючи імунну відповідь. Для цього вони використали модель мишей із раком сечового міхура. Тваринам вводили одну з ідентифікованих вторинних жовчних кислот, яка показала здатність блокувати андрогенний рецептор. Результати виявилися дуже обнадійливими: обробка модифікованою жовчною кислотою призводила до помітного посилення активності протипухлинних Т-клітин у мікрооточенні пухлини. Це, своєю чергою, супроводжувалося значним пригніченням росту пухлин у піддослідних тварин порівняно з контрольною групою.

Ці висновки відкривають абсолютно новий терапевтичний підхід до лікування раку, який базується на модуляції мікробіому та його метаболічної активності. Потенційно, можна покращити ефективність протипухлинної терапії, цілеспрямовано змінюючи склад мікробіому пацієнта за допомогою введення корисних бактерій (пробіотиків) або речовин, що стимулюють їх ріст (пребіотиків), для збільшення продукції потрібних вторинних жовчних кислот. Іншим варіантом може бути пряме введення пацієнтам синтетичних аналогів цих імуностимулюючих метаболітів жовчних кислот.

«Це дослідження підкреслює глибоке та еволюціонуюче партнерство між людським організмом та його кишковою мікробіотою, наголошуючи на важливості інтеграції мікробної активності в розробку майбутніх методів лікування раку», — зазначив у прес-релізі співавтор дослідження Девід Артіс. «Воно також є прикладом сили міждисциплінарної співпраці у просуванні науки про мікробіом до глибшого молекулярного розуміння взаємодій між господарем та мікробами».

Однак, перш ніж такий підхід зможе стати клінічною реальністю, необхідна значна подальша робота. Дослідники планують детальніше вивчити, як саме ці похідні жовчних кислот впливають на організм в цілому, включаючи можливі системні ефекти та взаємодію з іншими сигнальними шляхами. Також необхідно дослідити повний спектр способів, якими кишкові бактерії можуть впливати на нашу біологію на молекулярному рівні, включаючи їхній вплив на метаболізм ліків, запальні процеси та інші аспекти імунітету. Розуміння індивідуальних відмінностей у складі мікробіому та його реакції на різні втручання буде ключовим для персоналізації таких терапевтичних стратегій. Тим не менш, це дослідження відкриває захоплюючу нову главу у розумінні того, як наші мікробні мешканці можуть стати неочікуваними, але потужними союзниками у боротьбі з онкологічними захворюваннями.