Морські огірки можуть стати джерелом нових ліків проти раку

Морські огірки, які відомі як «прибиральники моря» через їхню здатність очищувати морське дно від органічних залишків, можуть стати джерелом революційних протиракових препаратів. Дослідники з Університету Міссісіпі виявили, що ці скромні морські організми виробляють складні цукрові молекули, які можуть призвести до створення перспективних ліків проти раку.

Вітор Помін, глікобіолог з Університету Міссісіпі, разом зі своїми колегами раніше показав, що цукор, виділений з морського огірка Holothuria floridana, під назвою фукозильований хондроїтин сульфат, пригнічує сульфатазу-2 — фермент, який бере участь у вторгненні ракових клітин. Тепер у новому дослідженні, опублікованому в журналі Glycobiology, Помін та його команда виявили унікальний структурний мотив у цій молекулі, який відповідає за її потужне пригнічення.

Їхнє відкриття може допомогти майбутнім зусиллям щодо синтезу малих молекулярних інгібіторів проти сульфатази-2. Філіп Гордтс, глікобіолог з Університету Юти, який не брав участі в дослідженні, зазначив, що дослідники використали всі доступні в цій галузі методи для розуміння того, як ці інгібітори працюють на молекулярному рівні.

Протягом останніх двох десятиліть медичні хіміки намагалися розробити потужний інгібітор проти сульфатази-2, яка підвищується при різних типах раку. Однак синтез інгібіторів сульфатази-2 у лабораторії є як складним, так і дорогим процесом. Це спонукало Поміна звернутися до природного світу в пошуках молекул, які імітують гепаран сульфат, що зв'язується з сульфатазою-2.

Гепаран сульфат є глікозаміногліканом — довгим цукровим ланцюгом, який прикрашає позаклітинну сторону багатьох трансмембранних білків на поверхні клітин. У минулому Помін та його колеги працювали з кількома аналогами глікозаміногліканів з морських організмів, включаючи різні види морських їжаків та морських огірків.

«Спочатку ми використовували різні аналоги глікозаміногліканів, щоб зрозуміти механізм дії сульфатази-2, а не шукати її інгібітор», — розповів він. «Ми виявили фукозильований хондроїтин сульфат випадково, і я пам'ятаю, як подумав: „Вау, це дійсно, дійсно добре блокує активність сульфатази-2“».

Щоб дослідити, наскільки добре фукозильований хондроїтин сульфат та інші аналоги глікозаміногліканів пригнічують активність сульфатази-2, команда використала аналіз активності сульфатази, розроблений у лабораторії Радослава Голдмана з Джорджтаунського університету, співавтора дослідження. Дослідники виявили, що серед протестованих молекул фукозильований хондроїтин сульфат був найбільш потужним.

Оскільки фукозильований хондроїтин сульфат є великою та складною молекулою, його може бути важко синтезувати в лабораторії та доставляти терапевтично. Тому Помін та його колеги хотіли ідентифікувати специфічний структурний мотив на фукозильованому хондроїтин сульфаті, який пригнічує сульфатазу-2. Раніше дослідники використовували деполімеризацію з подальшою хроматографією розмірного виключення для створення фрагментів фукозильованого хондроїтин сульфату.

Використовуючи той самий аналіз активності сульфатази, дослідники виявили, що фрагмент фукозильованого хондроїтин сульфату розміром лише 7,5 кілодальтон, що становить лише 15 відсотків від його повної молекулярної маси, може пригнічувати сульфатазу-2 так само потужно, як і вся молекула.

Після того, як вони звузили можливі сайти зв'язування сульфатази-2 на фрагменті фукозильованого хондроїтин сульфату, дослідники провели обчислювальні експерименти молекулярного докінгу для моделювання взаємодії фракції з сульфатазою-2. Вони ідентифікували розгалужений 3,4-дисульфатований фукозний мотив, який є унікальним для фукозильованого хондроїтин сульфату і надав йому його потужність.

Стівен Розен, глікобіолог та імунолог з Університету Каліфорнії в Сан-Франциско, який не брав участі в дослідженні, зазначив, що дослідження було кількісним та ретельним. «Я дуже вражений і дуже високо оцінюю його», — сказав він.

Однак Розен попередив, що як міметик гепаран сульфату, фукозильований хондроїтин сульфат може мати побічні ефекти, які можуть призвести до токсичності. Гепаран сульфат взаємодіє з багатьма молекулами, включаючи різні фактори росту та хемокіни, тому теоретично фукозильований хондроїтин сульфат також може взаємодіяти з ними.

«Вони не встановили, що фукозильований хондроїтин сульфат є селективним інгібітором», — сказав Розен. Гордтс додав: «Ми не знаємо, як люди реагуватимуть на введення цих молекул, отриманих з морських безхребетних».

Команда Поміна раніше показала, що фукозильований хондроїтин сульфат є мінімально токсичним in vitro, хоча Помін визнав, що ці результати були досить попередніми.

Оскільки екологи вже стурбовані надмірним виловом морських огірків для їжі, Помін зараз співпрацює з медичним хіміком, щоб знайти спосіб синтезувати потужну фракцію фукозильованого хондроїтин сульфату в лабораторії. Він також планує оцінити потужність та токсичність фукозильованого хондроїтин сульфату на тваринних моделях з надекспресією сульфатази-2.

«Це дослідження встановило фукозильований хондроїтин сульфат як дуже потужний інгібітор сульфатази-2, і це досягнення», — сказав Розен.

Відкриття може мати значний вплив на розробку нових протиракових терапій. Морські огірки, які раніше розглядалися переважно як делікатес або очищувачі морського середовища, тепер можуть стати ключем до створення ефективних ліків проти раку. Дослідження демонструє важливість вивчення морських організмів як джерела нових медичних сполук та підкреслює необхідність збереження морських екосистем для майбутніх наукових відкриттів.