Нова фаза імунної відповіді: Відкриття змінює погляд на Т-клітини

Фундаментальне розуміння того, як наша імунна система реагує на загрози, такі як вірусні інфекції або ракові клітини, зазнало важливого оновлення. Команда вчених з Дослідницької групи системної імунології Макса Планка при Університеті Вюрцбурга (Німеччина) ідентифікувала раніше невідому, другу фазу імунної відповіді, яка відіграє ключову роль у відборі та посиленні найефективніших захисних клітин. Це відкриття, опубліковане у престижному журналі Science, має значні наслідки для розробки нових вакцин та вдосконалення методів клітинної імунотерапії, зокрема для лікування раку.

В основі адаптивної імунної відповіді лежать спеціалізовані білі кров'яні тільця, відомі як Т-лімфоцити або Т-клітини. Вони є критично важливими «солдатами» імунної системи, здатними розпізнавати та знищувати інфіковані вірусами клітини або злоякісні пухлинні клітини. Однак, щоб ефективно виконувати свою роботу, Т-клітини повинні пройти складний процес активації та підготовки. Початково в організмі існує величезна різноманітність Т-клітин, кожна з яких «налаштована» на розпізнавання унікального молекулярного маркера, або антигену. Коли в організм потрапляє патоген (наприклад, вірус), імунна система стикається із завданням знайти серед мільйонів варіантів ті рідкісні Т-клітини, які специфічно розпізнають антигени саме цього збудника.

Цей процес пошуку та активації, відомий як «праймінг» Т-клітин, традиційно вважався однофазним. Він починається у лімфатичних вузлах, куди антигени доставляються спеціалізованими «розвідниками» — дендритними клітинами (DCs). Дендритні клітини «презентують» фрагменти патогена Т-клітинам і передають їм низку сигналів, що запускають процес активації. Ця початкова взаємодія триває приблизно 24 години. Протягом цього часу Т-клітини залишаються у тісному контакті з дендритними клітинами, отримуючи «інструкції» щодо своєї майбутньої спеціалізації. Після цього періоду активації Т-клітини від'єднуються, починають активно мігрувати та швидко розмножуватися (проліферувати), створюючи армію клонів, спрямованих проти конкретної загрози. Частина цих клітин перетворюється на ефекторні Т-клітини, які безпосередньо борються з патогеном тут і зараз, тоді як інша частина стає довгоживучими клітинами пам'яті, що забезпечують швидку та потужну відповідь у разі повторного зараження тим самим збудником у майбутньому.

Дослідницькі групи під керівництвом Вольфганга Кастенмюллера та Георга Гаштайгера використали передові методи мікроскопії, що дозволяють візуалізувати поведінку окремих клітин безпосередньо в живих тканинах під час вірусної інфекції. Спостерігаючи за динамікою взаємодії між Т-клітинами та дендритними клітинами, вони виявили дещо несподіване. Виявилося, що процес праймінгу не є одноразовим актом, після якого Т-клітини діють «на автопілоті», як вважалося раніше. Натомість існує друга, чітко виражена фаза відбору та посилення.

Катаржина Йобін та Дікша Сітхарама, перші авторки дослідження, пояснюють: «Ми виявили, що активація Т-клітин включає не одну, а дві різні фази». Перша фаза, що відповідає класичному уявленню про праймінг, слугує для початкової активації широкого спектра Т-клітин, специфічних до даного патогена. Однак не всі ці клітини однаково ефективні у розпізнаванні та зв'язуванні антигену. Саме тут вступає в дію нововідкрита друга фаза. «Ця друга фаза відповідає за відбір та специфічне розширення саме тих Т-клітин, які можуть розпізнавати патоген найефективніше», — уточнює Катаржина Йобін. Це гарантує, що імунна відповідь оптимізується для максимальної ефективності, концентруючи ресурси на найбільш «боєздатних» клітинах. «Досі вважалося, що існує лише одна фаза, і що початково активовані клітини просто продовжують свою функцію „на автопілоті“», — додає Вольфганг Кастенмюллер. «Проте залишалося незрозумілим, як саме відбувається відбір найкращих клітин».

Вчені з'ясували, що рушійною силою цих фаз є циклічний процес активації Т-клітин. Після початкової 24-годинної взаємодії з дендритними клітинами, Т-клітини входять у період тимчасової десенсибілізації або «нечутливості». Протягом двох-трьох днів вони стають менш сприйнятливими до додаткових сигналів, що надходять через їхні Т-клітинні рецептори (TCR) — молекули на поверхні, які відповідають за розпізнавання антигену. По завершенні цього періоду «мовчання» Т-клітини знову стають готовими сприймати сигнали, і саме це знаменує початок другої фази.

Під час цієї другої фази Т-клітини (зокрема, CD8 T-клітини, які є основними «кілерами» інфікованих клітин) знову групуються з дендритними клітинами. Однак це відбувається вже у специфічних ділянках лімфатичного вузла. Потрапити туди їм допомагає експресія спеціального рецептора CXCR3 на їхній поверхні, який реагує на хімічні сигнали (хемокіни) у цих зонах. У цих специфічних мікросередовищах CD8 T-клітини отримують критично важливий додатковий сигнал для посилення своєї проліферації та спеціалізації. Цим сигналом є цитокін Інтерлейкін-2 (IL-2), який постачається іншим типом Т-клітин — CD4 Т-хелперами, що також мігрують у ці зони за певним патерном «зупинка-рух». Дослідники показали, що без цього паракринного (локального) сигналу IL-2 від CD4-хелперів, оптимальна проліферація CD8 T-клітин неможлива. Важливо, що цей механізм сприяє відбору: саме ті CD8 T-клітини, які мають найсильнішу здатність зв'язувати антиген (тобто є найефективнішими), домінують у другій фазі і становлять переважну більшість армії Т-клітин на піку імунної відповіді.

Відкриття циклічності активації та десенсибілізації Т-клітин є особливо актуальним для розуміння хронічних інфекцій та онкологічних захворювань. У цих станах імунна система часто перебуває у стані постійної, але неефективної боротьби, де фази активації змінюються фазами виснаження або десенсибілізації Т-клітин. Розуміння механізмів другої фази праймінгу може допомогти розробити стратегії для подолання цього виснаження та посилення протипухлинної імунної відповіді.

Це має пряме відношення до імунотерапевтичних підходів, зокрема до CAR T-клітинної терапії. Цей метод використовується для лікування деяких видів лейкемії та лімфом. У пацієнта беруть власні Т-клітини, генетично модифікують їх у лабораторії, «навчаючи» розпізнавати специфічні маркери на ракових клітинах, а потім вводять ці модифіковані клітини (CAR T-клітини) назад в організм. Хоча ця терапія демонструє вражаючі результати, вона не завжди є успішною. «Ми сподіваємося, що наші нові дані допоможуть поглибити розуміння того, як оптимізувати терапію на основі Т-клітин, а також проллють світло на те, чому ці методи лікування іноді зазнають невдачі», — пояснює Георг Гаштайгер. Можливо, врахування циклів активації/десенсибілізації та необхідності забезпечення правильних сигналів (як IL-2) у потрібний час (під час другої фази) дозволить підвищити ефективність CAR T-терапії та інших імунотерапевтичних стратегій.

Дослідницька група системної імунології Макса Планка є спільним проєктом Університету Юліуса Максиміліана у Вюрцбурзі та Товариства Макса Планка, спрямованим на сприяння передовим імунологічним дослідженням. Близько 50 дослідників з понад 20 країн світу працюють разом, щоб зрозуміти основи успішної імунної відповіді проти інфекційних агентів, хронічних запальних захворювань та пухлин, з кінцевою метою розробки нових концепцій та стратегій для вакцин та імунотерапій. Група досліджує розвиток та функціонування імунної системи цілісно, на багатьох рівнях — від аналізу окремих молекул та клітин до вивчення складних клітинних мереж в органах та системних взаємодій в організмі та з навколишнім середовищем. Це відкриття є яскравим прикладом того, як фундаментальні дослідження механізмів імунітету можуть безпосередньо впливати на розробку нових терапевтичних підходів.