Новий підхід до негормональної контрацепції

Революційний крок у сфері репродуктивного здоров'я зроблено дослідниками з престижного Каролінського інституту у Швеції. Нове дослідження, результати якого опубліковані у провідному науковому журналі Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), демонструє потенціал модифікованого фрагмента антитіла для блокування запліднення шляхом впливу на ключовий білок на поверхні яйцеклітини. Цей прорив відкриває реальну перспективу розробки довгоочікуваного негормонального контрацептиву, який міг би запропонувати ефективну альтернативу існуючим методам, позбавлену ризиків, пов'язаних із гормональним втручанням.

Сучасні методи контрацепції переважно базуються на використанні гормонів, які, хоч і є ефективними, часто супроводжуються низкою небажаних побічних ефектів. Жінки, які використовують гормональні контрацептиви, можуть стикатися зі змінами настрою, депресивними станами, головним болем, нудотою, зміною ваги, а також, у деяких випадках, підвищеним ризиком утворення тромбів, що є серйозним ускладненням. Саме ці недоліки спонукають науковців шукати принципово нові, безпечніші підходи до контролю народжуваності. Одним із таких перспективних напрямків є таргетування процесів, що відбуваються безпосередньо на поверхні яйцеклітини під час запліднення.

У центрі уваги шведських дослідників опинився білок ZP2 (Zona Pellucida glycoprotein 2), що міститься у зовнішній оболонці яйцеклітини, відомій як блискуча оболонка (zona pellucida). Цей білок відіграє критично важливу подвійну роль у процесі запліднення: по-перше, він бере участь у первинному зв'язуванні сперматозоїда з яйцеклітиною, а по-друге, після проникнення першого сперматозоїда, ZP2 зазнає модифікації, що запобігає поліспермії — проникненню інших сперматозоїдів, яке призвело б до загибелі зиготи. Таким чином, блокування ZP2 є логічною стратегією для запобігання вагітності.

Команда під керівництвом Люки Йовіне, професора структурної біології на кафедрі медицини Каролінського інституту, детально дослідила механізм взаємодії між білком ZP2 та специфічним антитілом IE-3, яке раніше вже продемонструвало здатність запобігати заплідненню у мишей. Використовуючи метод рентгенівської кристалографії, вчені змогли візуалізувати цю взаємодію на атомарному рівні, що дозволило точно зрозуміти, як саме антитіло блокує функцію білка. Рентгенівська кристалографія — потужний інструмент структурної біології, що дозволяє визначити тривимірну структуру молекул з високою роздільною здатністю, і в даному випадку вона надала неоціненну інформацію для подальшої розробки.

Однак використання повнорозмірних антитіл як контрацептивів має суттєвий недолік. Антитіла складаються з кількох частин, включаючи так званий Fc-фрагмент (Fragment crystallizable region). Цей фрагмент відповідає за активацію імунної системи. Введення повнорозмірних антитіл, особливо якщо вони не є повністю «людськими», може спровокувати небажану імунну відповідь в організмі жінки, що потенційно може призвести до побічних ефектів та ускладнень. Саме тому дослідники вирішили створити модифіковану, значно меншу версію антитіла IE-3.

Вони розробили так званий однoланцюговий варіабельний фрагмент (scFv — single-chain variable fragment). Цей фрагмент містить лише ті частини антитіла, які безпосередньо відповідають за зв'язування з цільовим білком (в даному випадку ZP2), але позбавлений імуногенного Fc-регіону. Завдяки цьому scFv-фрагмент зберігає здатність блокувати ціль, але значно мінімізує ризик активації імунної системи та пов'язаних із цим побічних ефектів.

Ефективність розробленого scFv-фрагмента була перевірена в експериментах із заплідненням in vitro (у пробірці) з використанням мишачих яйцеклітин. Результати виявилися вражаючими: модифікований фрагмент антитіла продемонстрував стовідсоткову ефективність, повністю блокуючи запліднення в усіх проведених тестах. Це підтвердило, що навіть значно менша за розміром молекула здатна надійно виконувати функцію блокування ZP2. «Наше дослідження показує, як невеликий фрагмент антитіла може блокувати запліднення, націлюючись на ZP2 — ключовий білок зовнішнього шару яйцеклітини, що бере участь як у зв'язуванні сперматозоїдів, так і в блокуванні поліспермії,» — коментує професор Йовіне. Він також підкреслив важливість того факту, що «незважаючи на свій малий розмір, фрагмент залишався ефективним, зменшуючи потенційні побічні ефекти».

Ці результати створюють міцну наукову основу для розробки принципово нового типу контрацепції — цілеспрямованої, потенційно оборотної та, що найважливіше, негормональної. Такий підхід дозволить уникнути ризиків, пов'язаних із впливом екзогенних гормонів на організм жінки. Блокування взаємодії сперматозоїда з яйцеклітиною є елегантним рішенням, що впливає на сам момент зачаття, не втручаючись у гормональний фон жінки.

Звісно, шлях від успішних експериментів на мишачих моделях до створення препарату для людей ще довгий і потребує подальших досліджень. Наступним логічним кроком для команди професора Йовіне є розробка аналогічного антитіла, яке б специфічно розпізнавало та блокувало людський білок ZP2, оскільки міжвидові відмінності у структурі білків можуть бути суттєвими. Після створення такого «людського» антитіла необхідно буде розробити його scFv-фрагмент і ретельно перевірити його здатність блокувати запліднення в експериментах із людськими яйцеклітинами in vitro.

Якщо ці експерименти виявляться успішними, наступний етап досліджень буде зосереджений на оцінці безпеки нового потенційного контрацептиву, його стабільності в біологічних середовищах та розробці ефективних і зручних способів доставки препарату до місця його дії — до яйцеклітин у жіночому репродуктивному тракті. Можливі варіанти доставки можуть включати вагінальні кільця, гелі або інші місцеві форми. Лише після успішного проходження всіх цих доклінічних та клінічних випробувань можна буде говорити про появу нового негормонального методу контрацепції на ринку.

Незважаючи на те, що до практичного застосування ще далеко, це дослідження є значним кроком уперед. Воно демонструє принципову можливість створення ефективних і безпечних негормональних контрацептивів на основі антитіл, що таргетують ключові білки на поверхні яйцеклітини. Це дає надію мільйонам жінок у всьому світі, які шукають альтернативу гормональним методам контрацепції, на появу нового покоління засобів для планування сім'ї, які б краще відповідали їхнім індивідуальним потребам та стану здоров'я.