Отрута павуків допоможе лікувати інсульт та інфаркт

Павуки здатні полювати на широкий спектр жертв завдяки своїм фармакологічно складним отрутам. Консервативні прогнози вказують, що загальна кількість біоактивних пептидів у павучих отрутах перевищує 10 мільйонів сполук. Хоча деякі з цих отрут смертельні для людини, більшість не становлять загрози і можуть бути надзвичайно корисними.

Гленн Кінг, біохімік з Інституту молекулярної біонауки Квінслендського університету, який досліджує павучу отруту, протягом років відкрив хімічні сполуки, що можуть використовуватися для лікування інсульту, серцево-судинних захворювань, епілепсії, болю та багатьох інших хвороб. Його нещодавня робота також привела до створення терапії, яка може врятувати пацієнтів з інфарктом та при трансплантації органів.

До успіху в галузі терапії для людини інтерес Кінга до павучої отрути був мотивований комахами. Близько 20 років тому Кінг досліджував павучі отрути, щоб ідентифікувати сполуки, які б вбивали шкідливих комах з високою специфічністю, залишаючи корисних запилювачів неушкодженими. Після успішної розробки таких біоінсектицидів та заснування дочірньої компанії Кінг змінив свій фокус. «Я почав розуміти, що ці отрути надзвичайно складні, і більшість сполук у них націлені на клас рецепторів, які називаються іонними каналами», — сказав Кінг.

Іонні канали є другою за поширеністю мішенню всіх доступних на сьогодні ліків, і вони відіграють роль у низці захворювань, переважно розладів нервової системи. «Багато іонних каналів дуже важко націлити малими молекулами. Вони дуже складні, і у них немає багато простору поза клітинною мембраною, тому їх дійсно важко націлити антитілами», — пояснив Кінг.

Кінг вирішив, що вони повинні використати золоту жилу павучих отрутних пептидів, які націлені на ці рецептори, для розробки терапії для людини. Йому та його команді не довелося шукати далеко. Приблизно в 240 кілометрах на північ від лабораторії «Комахи та ліки» Кінга в Брісбені розташований К'гарі, найбільший у світі піщаний острів. Острів є домом для павука-воронкопряда, який був ізольований від материкових воронкопрядів протягом тисячоліть. Відомий місцевим корінним австралійцям як «mudjar nhiling guran», або довгозубий павук, він використовує свої грізні іклі для доставки однієї з найскладніших та найсмертельніших павучих отрут у світі. Окрім складної отрути, вони обрали цей вид з прагматичних причин — його піщані нори набагато легше викопати, ніж нори його материкового родича.

Один з пептидів в отруті воронкопряда К'гарі виділився в початкових скринінгах проти відповідних іонних каналів. «Ми знайшли цю дивовижну молекулу під назвою Hi1a і дослідили її в моделі ішемічного інсульту на мишах, який становить найбільшу частку інсультів», — сказав Кінг. «Ми виявили, що коли ми вводили її через дві або чотири години після інсульту, ми могли зменшити пошкодження мозку на 80 відсотків».

При ішемічному інсульті постачання кисню до клітин та тканин мозку припиняється, що призводить до більш кислого pH у уражених тканинах. Цей нижчий pH активує кислоточутливий іонний канал 1a (ASIC1a), який у свою чергу спричиняє загибель клітин та постійне пошкодження тканин. Блокуючи ASIC1a, Hi1a запобігає прогресуванню пошкодження мозку після ішемічного інсульту навіть до восьми годин після події.

Кінг та його команда задалися питанням, чи може це бути ефективним в інших органах, які сприйнятливі до ішемічного пошкодження. За кавою зі своїм новим колегою Натаном Палпантом, кардіофізіологом, який вивчає серцеву ішемію, Кінг поставив питання, чи присутній той самий іонний канал, на який націлений Hi1a в мозку, також у серцевій тканині.

Палпант не був упевнений на той час, але це викликало його інтерес. «Ми почали співпрацювати практично негайно», — згадував Кінг. Після деяких початкових досліджень вони виявили, що ASIC1A не тільки експресується в людських серцях, але й існує сильна кореляція між серцевими нападами та мутаціями в гені, який кодує іонний канал. «Ми продовжили показувати, що ми можемо зменшити пошкодження після серцевого нападу, використовуючи Hi1a також», — сказав Кінг.

Незабаром інші потенційні співробітники дізналися про те, чим вони займаються. Одним з таких співробітників був Пітер Макдональд, кардіолог та піонер трансплантації серця з Інституту серцевих досліджень Віктора Чанга. Як тільки серця видаляються від донорів, вони починають зазнавати ішемічного пошкодження, тому Макдональд хотів дослідити використання Hi1a для підтримання життєздатності донорських сердець протягом довшого часу. «Макдональд показав, що для трансплантації серця гризунів та свиней ця молекула робить дивовижну роботу», — зауважив Кінг. «Фактично, найбільш глибокі ефекти, ймовірно, в контексті трансплантації серця».

Команда також використовує Hi1a та інші пептиди павучої отрути для лікування різних інших станів. Працюючи з отрутою тарантула та моделями органоїдів мозку, Кінг та його співробітники з Інституту Флорі розробляють терапії для спадкових форм епілепсії, спричинених мутаціями у потенціал-залежних іонних каналах. Отрута тарантула також дала новий інгібітор потенціал-залежного натрієвого каналу, який спричиняє хронічний вісцеральний біль, пов'язаний з синдромом подразненого кишечника та ендометріозом.

За словами Кінга, цей тип досліджень був би неможливий без недавніх досягнень в омічних технологіях, які дозволили вченим досліджувати складні отрути та ідентифікувати їх корисні фракції. Оскільки лише невелика частина мільйонів пептидів павучої отрути була вивчена на сьогодні, може бути набагато більше життєво важливих терапій просто за рогом. «Наразі існує шість затверджених ліків на основі отрути, і деякі з них мали неймовірний вплив», — підкреслив він.

Кінг сказав, що мініатюризована «імітація» Hi1a тепер схвалена для клінічних випробувань фази I при серцевому нападі та трансплантації серця: «Ми лише за три або чотири місяці від початку випробувань на людях, що захоплююче і водночас лякає».