Помилки ДНК: Ключ до боротьби з раком

Людський геном, що складається з приблизно 3,1 мільярда пар основ — будівельних блоків ДНК — є неймовірно складною та динамічною структурою, яка потребує постійного догляду та ремонту. Пошкодження ДНК, такі як розриви ланцюгів або утворення небезпечних зшивок, виникають не лише під дією зовнішніх факторів, як-от токсини чи радіація, але й є неминучим наслідком нормальних процесів життєдіяльності клітини, таких як реплікація ДНК чи метаболічний стрес. Для протидії цим постійним загрозам клітини еволюціонували, створивши складну та багатогранну систему репарації ДНК — мережу білків та ферментів, завданням яких є виявлення та виправлення пошкоджень, забезпечення геномної стабільності та, зрештою, виживання клітини. Нове масштабне дослідження, проведене командою вчених з ETH Zurich під керівництвом професора геномної біології Якоба Корна, дозволило зазирнути глибше у цю intricate систему, виявивши тисячі раніше невідомих взаємодій між генами, відповідальними за ремонт ДНК, і відкривши потенційні нові шляхи для розробки ефективних протиракових терапій.

«Коли люди читають про ремонт генетичного матеріалу, вони часто думають, що це відповідь на вплив токсинів або радіації», — зазначає професор Корн. Проте, як підтверджує дослідження його команди, опубліковане у престижному журналі Nature, внутрішні потреби клітини, пов'язані з її нормальним функціонуванням, роблять процеси репарації ДНК абсолютно незамінними для підтримки життя. Збої в цій системі можуть призвести до накопичення мутацій, геномної нестабільності і, як наслідок, до розвитку онкологічних захворювань.

Аби розплутати складний клубок взаємодій у системі репарації ДНК, дослідники вдалися до масштабного генетичного скринінгу. Вони зосередилися на понад 500 генах, про які вже було відомо, що вони відіграють певну роль у процесах відновлення ДНК у людини. Використовуючи методи генетичної інженерії, вчені систематично «вимикали» ці гени попарно в культурі людських клітин. Загалом було перевірено майже 150 000 різних комбінацій генних нокаутів — безпрецедентний обсяг роботи, що дозволив створити детальну карту функціональних взаємозв'язків.

«Було дуже багато чого з'ясувати», — коментують Джон Філден та Себастьян Зігнер, провідні автори дослідження. Отримані результати яскраво ілюструють один з фундаментальних принципів біології — надлишковість або резервування. «Людські клітини люблять резервування», — пояснює професор Корн. Часто інактивація одного гена не призводить до помітних змін у життєдіяльності клітини, оскільки його функцію бере на себе інший, «дублюючий» ген. Клітина має запасні шляхи для виконання критично важливих завдань, таких як ремонт ДНК. Однак, якщо одночасно вимкнути і основний, і резервний гени, відповідальні за певний етап репарації, система дає збій. Клітина втрачає здатність ефективно лагодити свою ДНК, пошкодження починають накопичуватися, що врешті-решт призводить до зупинки клітинного циклу та загибелі клітини. Це явище відоме як «синтетична летальність» — комбінація двох нелетальних поодинці генетичних змін стає смертельною для клітини.

У ході експерименту дослідники виявили близько 5 000 пар генів, одночасне вимкнення яких призводило до колапсу системи репарації ДНК та загибелі клітин. Команда детально проаналізувала два таких випадки, продемонструвавши раніше невідомі молекулярні залежності, які є критично важливими для виживання клітини. Це свідчить про надзвичайну взаємопов'язаність та взаємозалежність різних шляхів репарації ДНК.

Отримані результати мають величезне значення для онкології. Ракові клітини характеризуються високим рівнем геномної нестабільності та накопиченням численних мутацій. Часто в процесі свого злоякісного розвитку вони вже втрачають функцію деяких генів репарації ДНК. Це робить їх більш залежними від генів, що залишилися і виконують резервні функції. «Наше дослідження ідентифікувало додаткові гени, які необхідно інактивувати, щоб запобігти росту ракових клітин», — каже Філден. Знання про ці специфічні «ахіллесові п'яти» ракових клітин відкриває шлях до розробки таргетних терапій. Ідея полягає в тому, щоб за допомогою ліків прицільно блокувати роботу саме тих резервних генів репарації, від яких залежить виживання конкретної пухлини, що вже має дефекти в основних шляхах ремонту. Такий підхід дозволить вибірково знищувати ракові клітини, мінімально впливаючи на здорові клітини організму, в яких система репарації функціонує нормально завдяки наявності як основних, так і резервних механізмів.

Більше того, дослідники виявили нові зв'язки між поширеними раковими мутаціями та молекулярними мішенями, на які потенційно можна впливати за допомогою вже існуючих або нових лікарських препаратів. «Ці нещодавно виявлені потенційні вразливості в ракових клітинах тепер потрібно перевірити експериментально. Ми показали шляхи крізь темний ліс», — метафорично висловлюється професор Корн. «Тепер цими шляхами легко йти». Робота вчених з ETH Zurich надає дорожню карту для подальших досліджень та розробки ліків.

Аби прискорити прогрес у цій галузі та зробити свої відкриття доступними для світової наукової спільноти, команда запустила публічну веб-платформу, де поділилася величезним масивом отриманих даних про взаємодії генів репарації. «Ми сподіваємося, що інші дослідники отримають користь від цього і будуть активно використовувати платформу», — додає Корн. Такий відкритий підхід сприятиме швидшому перетворенню фундаментальних наукових знань на реальні терапевтичні стратегії, що зможуть допомогти мільйонам людей, які борються з раком. Розуміння складної мережі репарації ДНК та її вразливостей є ключем до розробки наступного покоління протипухлинних препаратів.