Ракові клітини крадуть мітохондрії у нейронів для метастазування

Американські вчені зробили революційне відкриття у сфері онкології, виявивши новий механізм поширення раку молочної залози. Дослідження, опубліковане у престижному журналі Nature, показало, що ракові клітини здатні красти мітохондрії у нейронів, що значно підвищує їхню здатність до метастазування.

Команда дослідників під керівництвом Густаво Аяли з Техаського університету наук про здоров'я у Х'юстоні та Саймона Грелета з Університету Південної Алабами встановила, що клітини раку молочної залози, які отримали нейрональні мітохондрії, демонструють значно вищу здатність до утворення метастатичних колоній.

Мітохондрії, відомі як «енергетичні станції клітини», відіграють ключову роль у метаболічному перепрограмуванні та прогресуванні різних типів раку. Протягом років науковці знали, що ракові клітини можуть красти мітохондрії у інших клітин, включаючи фібробласти, макрофаги та Т-клітини. Однак це перше дослідження, яке продемонструвало крадіжку мітохондрій у нейронів.

Джонатан Брестофф, біолог-мітохондріолог з Вашингтонського університету у Сент-Луїсі, який не брав участі у дослідженні, назвав роботу «досить трансформативною». За його словами, ніхто раніше не показував мітохондріального переносу від нейрональних клітин або не встановлював будь-яких функціональних наслідків цього процесу.

Густаво Аяла вивчає взаємодію між раковими клітинами та нейронами понад два десятиліття. У 2001 році він та його колеги показали, що нейрони мишей розвивали більше відростків, коли дослідники культивували їх разом з лінією клітин раку передміхурової залози людини, порівняно з тим, коли їх вирощували окремо. Відтоді команда Аяли, а також інші дослідники все частіше повідомляли про залежність раку від нервової системи та вказували, що метаболічне перепрограмування може бути в основі цих відносин.

«Ми бачили, що денервація впливала на метаболізм раку, і протягом багатьох років я намагався з'ясувати, як це відбувається», — розповів Аяла. «Тепер нам нарешті пощастило це з'ясувати».

Партнерство, яке призвело до цього нового відкриття, почалося, коли Аяла звернувся до Грелета у 2023 році, щоб привітати його з публікацією статті, де його команда розробила метод на основі CRISPR для характеристики того, як ракові клітини впливають на нейрональну диференціацію у моделі спільного культивування. Їхнє листування електронною поштою стало початком того, що Аяла описав як «два неймовірні роки співпраці».

«Саймон показав мені свої дані про мітохондріальний перенос, і я сказав: „Саймоне, у мене є 15-річні дані транскриптоміки та метаболоміки при раку молочної залози, які я ніколи не публікував. Давайте об'єднаємо зусилля“», — згадує Аяла.

Для дослідження Аяла, Грелет та їхня команда розробили генетичну репортерну систему під назвою MitoTRACER, яка могла постійно мітити ракові клітини, які коли-небудь крали мітохондрії. У цьому підході дослідники модифікували клітини раку молочної залози так, щоб вони постійно експресували червоний флуорофор, який переключався на зелений у присутності ферменту Cre рекомбінази. Вони прикріпили Cre до мітохондрій нейронів у спільній культурі, щоб фермент доставлявся при мітохондріальному переносі від нерва до пухлини. Таким чином, ракові клітини, які отримали мітохондрії від нейронів, світилися зеленим, тоді як ті, що не отримали, залишалися червоними. Дослідники могли розділити клітини за допомогою флуоресцентно-активованого сортування клітин.

Потім дослідники порівняли клітини раку молочної залози, які вкрали мітохондрії у нейронів, з тими, які цього не робили, використовуючи різні біохімічні аналізи. Вони виявили, що ракові клітини, які вкрали нейрональні мітохондрії, мали значно вищий вміст АТФ, нижчий окисний стрес та вищу стійкість до напруження зсуву — все це пов'язано з метастатичною здатністю раку.

Щоб дослідити актуальність своїх висновків in vivo, дослідники трансплантували мічені MitoTRACER спільні культури нервових та ракових клітин у жирові подушечки молочних залоз мишей. Вони виявили, що в первинній пухлині молочної залози лише 5,4 відсотка клітин мали нейрональні мітохондрії, тоді як у легенях та мозку ці пропорції становили до 27,3 відсотка та 46 відсотків відповідно.

«Я не очікував, що дані про метастази будуть такими чіткими», — сказав Аяла. «Біологія зазвичай складна, і часто важко знайти пряму історію. Але цього разу все було дуже, дуже зрозуміло».

Результати дослідження показують, що клітини з вкраденими нейрональними мітохондріями мають кращі умови для виживання в умовах стресу, що виникає під час процесу метастазування. Вищий рівень АТФ забезпечує їм більше енергії для міграції та колонізації віддалених органів, а нижчий окисний стрес захищає від пошкоджень під час подорожі кровотоком.

Це відкриття може мати важливі наслідки для розробки нових методів лікування раку молочної залози. Блокування процесу крадіжки мітохондрій може стати новою стратегією для запобігання метастазуванню. Дослідники планують продовжити роботу над розумінням молекулярних механізмів цього процесу та пошуком способів його зупинки.

Дослідження також підкреслює важливість нервової системи у прогресуванні раку. Взаємодія між раковими клітинами та нейронами виявляється набагато складнішою, ніж вважалося раніше, і може відкрити нові шляхи для терапевтичного втручання. Розуміння того, як ракові клітини використовують ресурси нервової системи для свого поширення, може призвести до розробки інноваційних підходів до лікування онкологічних захворювань.