Штучний інтелект навчився передбачати реакції Т-клітин

Дослідники з Лабораторії Колд-Спрінг-Харбор розробили революційну систему штучного інтелекту, здатну передбачати взаємодію між Т-клітинними рецепторами та пептидами. Це відкриття може кардинально змінити підхід до створення протиракових імунотерапій, зробивши їх значно безпечнішими для пацієнтів.

Т-клітинні рецептори діють як молекулярні патрульні, що сканують клітини організму в пошуках потенційних загроз. Коли ці рецептори розпізнають короткі пептидні послідовності, вони активують сигнал тривоги, запускаючи Т-клітини для знищення загрози. Науковці вже тривалий час намагаються використати цю властивість рецепторів для імунотерапевтичних цілей, створюючи модифіковані Т-клітини, які б зв'язувалися з специфічними пептидами, асоційованими з раком.

Однак існує серйозна проблема: один Т-клітинний рецептор може розпізнавати різноманітні пептиди зі схожими послідовностями, що може призвести до атаки Т-клітин на здорові клітини організму. Передбачення взаємодій між рецепторами та антигенними пептидами могло б допомогти уникнути такого «дружнього вогню».

Команда під керівництвом онкоімунолога Ханни Мейєр та системного біолога Сакета Навлакхи створила унікальну базу даних взаємодій між Т-клітинними рецепторами та пептидами. На основі цієї бази вони навчили модель штучного інтелекту передбачати, які пептиди активуватимуть конкретний рецептор. Результати їхнього дослідження, опубліковані в журналі Cell Systems, можуть стати основою для розробки терапій з мінімальними побічними ефектами.

Для створення своєї бази даних дослідники зібрали інформацію з численних раніше опублікованих статей, де вчені оцінювали вплив варіантів послідовностей на активацію Т-клітинних рецепторів у мишей та людей. Отримана база даних отримала назву BATCAVE, що розшифровується як «Еталон для активації Т-клітин з перехресною спорідненістю до епітопів». Вона містить понад двадцять тисяч взаємодій між рецепторами та пептидами з двадцяти п'яти послідовностей.

Використовуючи BATCAVE, дослідники вивчили, як різні фактори впливають на активацію Т-клітинних рецепторів. Серед цих факторів — сила зв'язування рецептора з пептидом, біохімічні властивості залучених амінокислот та мутації, що змінюють послідовність. Це підтвердило потенціал бази даних для передбачення взаємодій між рецепторами та пептидами.

Наступним кроком команда використала BATCAVE як еталонний набір даних для оцінки того, наскільки добре існуючі моделі передбачають, чи активуватимуть мутантні пептиди Т-клітинні рецептори. Оскільки ці моделі показали поганий результат, дослідники вирішили створити покращену модель для передбачення того, як мутації пептидів впливають на активацію рецепторів.

Використовуючи BATCAVE, вчені навчили модель машинного навчання, яку назвали BATMAN — скорочення від «Байєсівський висновок активації рецепторів мутантними антигенами». BATMAN точно передбачав, які пептиди зв'яжуться з конкретним рецептором, та як мутації в послідовності вплинуть на це зв'язування. Порівняння BATMAN з існуючою моделлю, навченою на BATCAVE, показало, що нова модель перевершує попередню в передбаченні ефекту мутацій пептидів на активацію рецепторів.

«Недостатньо просто підрахувати відмінності між потенційними мішенями», — зазначила Мейєр у прес-релізі. «Важливо, де саме знаходиться відмінність і який тип відмінності це».

Тому дослідники оцінили, як різні мутації в різних позиціях амінокислот впливають на взаємодії між рецепторами та пептидами. Оцінка зв'язування для кожної позиції пептиду показала, що центральні амінокислотні залишки впливають на зв'язування рецептора більше порівняно з фланкуючими залишками. BATMAN також визначив, як структурні особливості змінених амінокислот впливають на зв'язування рецептора: введення цистеїну замість валіну, глутаміну або серину збільшувало активацію рецептора. Заміна гідрофобних амінокислотних залишків на негідрофобні також активувала рецептори. Загалом це показало, що BATMAN навчився біологічно релевантним параметрам, щоб надавати розуміння природи взаємодій між рецепторами та пептидами.

«Наша модель вже достатньо хороша, щоб сказати нам, чи є пептиди, з приводу яких ми повинні турбуватися для цільових протиракових терапій», — сказала Мейєр. Однак автори зазначили, що інструмент потребує додаткової роботи для потенційних клінічних застосувань, включаючи навчання на більших та ширших наборах даних для охоплення тисяч інших взаємодій між рецепторами та пептидами, що відбуваються в організмі.

Це дослідження відкриває нові можливості для розробки персоналізованих протиракових терапій. Здатність точно передбачати, як Т-клітинні рецептори реагуватимуть на різні пептиди, може значно зменшити ризик небажаних побічних ефектів імунотерапії. Водночас це може підвищити ефективність лікування, дозволяючи створювати більш точно налаштовані терапевтичні підходи.

Розробка BATMAN демонструє потужність поєднання великих баз даних з сучасними методами машинного навчання для вирішення складних біологічних проблем. Цей підхід може стати моделлю для майбутніх досліджень в галузі імунології та онкології, де точне передбачення молекулярних взаємодій є критично важливим для розробки ефективних та безпечних терапій.