Штучний підсолоджувач сукралоза знижує ефективність імунотерапії

Лікарі з Університету Піттсбурга та Онкологічного центру UPMC Hillman виявили зв'язок між поширеним штучним підсолоджувачем і успішністю імунотерапії раку. Дослідження, опубліковане в журналі Cancer Discovery, показало, що пацієнти, які споживали навіть невеликі кількості сукралози, гірше реагували на лікування інгібіторами імунних контрольних точок.

Закономірність виявилася стійкою для різних типів раку: прогресуючої меланоми, недрібноклітинного раку легень та меланоми високого ризику після хірургічного втручання. Дослідники простежили ефект до змін у мікробіомі кишечника, які знижують рівень аргініну — амінокислоти, критично важливої для функціонування Т-клітин. Це може ускладнити атаку імунної системи на пухлини, навіть коли її посилює імунотерапія.

Імунотерапія працює, вивільняючи Т-клітини організму для виявлення та знищення раку. «Коли це працює, то працює дуже добре», — зазначила Абігейл Оверакр-Делгофф, імунолог з Піттсбурга та Онкологічного центру UPMC Hillman, яка співкерувала дослідженням. «Пацієнти можуть бути вільними від хвороби, жити своїм життям роками».

Однак це працює не для всіх. При багатьох видах раку користь отримує лише меншість пацієнтів. Мікробіом кишечника — величезна спільнота бактерій та інших мікробів — виявився основним фактором, що визначає, хто реагує на лікування. Попередні дослідження натякали, що штучні підсолоджувачі можуть змінювати цю мікробну спільноту. Оверакр-Делгофф та її колега, онколог Дівакар Давар, хотіли з'ясувати, чи мають значення ці зміни для лікування раку.

Вони проаналізували дієтичні дані 157 людей, які отримували терапію інгібіторами імунних контрольних точок: 91 з прогресуючою меланомою, 41 з прогресуючим недрібноклітинним раком легень та 25 з меланомою високого ризику після операції. Перед початком лікування пацієнти заповнили детальні опитувальники про дієту.

Результати виявилися вражаючими. Ті, хто споживав більше 0,16 міліграмів сукралози на кілограм маси тіла на день — лише 11 міліграмів для людини вагою 70 кілограмів — мали значно гірші результати.

При прогресуючій меланомі пацієнти з групи низького споживання сукралози прожили в середньому на п'ять місяців довше без прогресування раку. При недрібноклітинному раку легень різниця становила 11 місяців. Серед пацієнтів з високим ризиком рецидиву меланоми група з низьким споживанням сукралози залишалася вільною від раку на шість місяців довше.

«Це приблизно 5% від рекомендованого FDA щоденного рівня», — сказав Давар. «Не потрібно багато, щоб мати відносно поганий ефект».

Щоб зрозуміти причини, команда звернулася до мишей з меланомою або аденокарциномою. Миші, яким давали сукралозу у воді до та під час імунотерапії, розвинули більші пухлини та померли раніше. Їхні пухлини мали менше CD8+ Т-клітин — основних вбивць раку імунної системи — і ці Т-клітини показували ознаки виснаження.

Генетичний та метаболічний аналізи виявили підказку: миші, які отримували сукралозу, мали сплеск кишкових бактерій, що розщеплюють аргінін — амінокислоту, необхідну для метаболізму та функціонування Т-клітин. Рівні аргініну різко впали в їхній крові, пухлинах та калі.

Коли дослідники додали до води мишей аргінін або цитрулін (який організм перетворює на аргінін), Т-клітини відновилися — і ефективність терапії також повернулася. Пухлини зменшилися, а показники виживання зросли до рівня мишей, які не споживали сукралозу.

Команда також скасувала ефект, виконавши трансплантацію фекального мікробіому від здорових мишей, що реагують на лікування, мишам, які отримували сукралозу, що свідчить про те, що кишкові мікроби самі були ключовими посередниками.

Сукралоза є одним з найбільш широко використовуваних непоживних підсолоджувачів, що продається як нешкідливий замінник цукру для людей, які хочуть скоротити калорії або контролювати рівень цукру в крові. Проте в контексті імунотерапії раку навіть помірне споживання може бути шкідливим.

«Легко сказати: „Припиніть пити дієтичну содову“, але пацієнти вже стикаються з достатньою кількістю проблем», — сказала Оверакр-Делгофф. «Ось чому так захоплююче, що добавки аргініну можуть бути простим підходом для протидії негативним ефектам».

Аргінін та цитрулін широко доступні як безрецептурні добавки. Дослідники планують тестувати цитрулін у клінічних випробуваннях, оскільки він може підвищувати рівень аргініну більш ефективно. Вони також сподіваються дослідити, чи мають подібні ефекти інші підсолоджувачі — такі як аспартам, сахарин, ксиліт та стевія.

Штучні підсолоджувачі роками перебувають під пильною увагою, дослідження пов'язують їх зі змінами в метаболізмі, різноманітності кишкових мікробів та навіть збільшенням апетиту. Але це одне з перших досліджень, що пов'язує їх з результатами лікування раку — і в таких низьких дозах.

Дослідники підкреслюють, що потрібна додаткова робота перед тим, як давати загальні дієтичні рекомендації. Проте наслідки важко ігнорувати. Для пацієнтів з раком на імунотерапії, особливо з меланомою або недрібноклітинним раком легень, скорочення споживання сукралози або пошук способів компенсувати її ефекти може бути недорогим способом схилити шанси на свою користь.