Вчені переосмислили взаємодію матері та плода під час вагітності

Протягом десятиліть вчені розглядали вагітність як еволюційну боротьбу між матір'ю та плодом. Згідно з цією теорією, плід намагається отримати максимум ресурсів, тоді як материнський організм розвиває захисні механізми для обмеження інвазивної плацентації. Однак нове дослідження, опубліковане у журналі PNAS, кидає виклик цьому погляду, пропонуючи концепцію «коопетиції» — термін з теорії ігор, що описує одночасну конкуренцію та співпрацю заради взаємовигідних результатів.

Гюнтер Вагнер, еволюційний біолог з Єльського університету та співавтор дослідження, розповідає про початок цієї роботи: «Все почалося з випадкового спостереження — коли ми вирощували материнські клітини разом з плодовими клітинами, материнські клітини, здавалося, частково втрачали свій підготовлений до вагітності стан». Його колега Кшитіз з Університету Коннектикуту додає: «Плодові трофобласти повернули зміни, набуті материнськими клітинами в очікуванні вагітності».

Традиційна теорія материнсько-плодового конфлікту пояснювала вагітність як процес, де плодові клітини вторгаються для отримання ресурсів, а материнські тканини еволюціонують для розвитку контрзаходів, що обмежують інвазію. Люди та людиноподібні мавпи з їхнім незвично глибоким проникненням плаценти були в центрі цієї дискусії.

Ключовою частиною материнського захисту є децидуалізація — процес, коли клітини матки трансформуються, щоб зміцнити тканину, потовстити матрикс та заблокувати проникнення трофобластів. Цей еволюційний опір пояснює, чому плацентація варіює від інвазивної у людей та мавп до неінвазивної у багатьох копитних ссавців. «Наша попередня робота показала, що децидуалізовані материнські клітини чинять опір інвазії плодових клітин», зазначає Кшитіз. Тому було вражаючим виявити, що материнська програма може бути скасована.

Команда дослідила ці взаємодії, використовуючи децидуалізовані стромальні фібробласти, які культивували разом з екстравіллозними трофобластами — плодовими клітинами, що вторгаються в материнську тканину для закріплення плаценти. Незалежно від того, чи походили ці трофобласти з первинної плаценти, культур стовбурових клітин або клітинної лінії, вони повертали резистентний стан материнських клітин. Замість посилення захисту стромальні клітини почали виробляти ферменти для руйнування власного матриксу.

Щоб зрозуміти, як плодові клітини перепрограмували материнський захист, команда дослідила сигнали, що керують цією взаємодією. Вони виявили, що інтерлейкін-11, сигнальна молекула, яку секретують екстравіллозні трофобласти, керує цим процесом. У відповідь децидуальні клітини підвищували експресію супресора сигналізації цитокінів 3 — білка, який перенаправляв сигналізацію інтерлейкіну-11 для активації фактора транскрипції активаторного білка 1. Це запускало експресію генів для ферментів, що руйнують тканини.

Дослідники також виявили існування зворотного зв'язку: інтерлейкін-11 стимулює власне виробництво в стромальних клітинах через активаторний білок 1, підтримуючи стан руйнування матриксу. «Децидуальні клітини розумілися як захист матері від глибокої плацентарної інвазії», каже Вагнер. «Але вони також можуть сприяти інвазії». Кшитіз додає: «Підготовлені до опору, материнські клітини повертають свій захист, коли зустрічають загарбників. Це ніби вони стають зрадниками власної заявленої справи».

Дослідники назвали це теорією коопетиції імплантації. Децидуалізація будує захисну стіну, проте плодові сигнали можуть переконати материнські клітини опустити підйомний міст, створюючи узгоджений шлях для інвазії замість одностороннього нападу.

Це переосмислення має як еволюційну, так і клінічну вагу. «Конфліктна перспектива людської вагітності занадто обмежена», стверджує Вагнер. Він та колеги стверджують, що високоінвазивна плацентація у людиноподібних мавп відображає не лише плодові інновації, але й материнські коадаптації — материнський перемикач у внутрішньоклітинній сигналізації, що сприяє інвазії, коли це доречно.

Йоель Садовський, біолог плаценти зі Стенфордського університету, який не брав участі в дослідженні, коментує: «Дослідження додає ще один вимір до нашого розуміння материнсько-плодових відносин. Ключовим досягненням є ідентифікація сигналів, які дозволяють плодовим клітинам співпрацювати з материнськими децидуальними клітинами для оптимізації інвазії. Оптимізована інвазія приносить користь як матері, так і плоду, оскільки неадекватна інвазія є ознакою прееклампсії та затримки росту плода».

Оскільки дослідники точно визначили інтерлейкін-11 та супресор сигналізації цитокінів 3 як молекулярні важелі цього перемикача, робота припускає, що збої в тому ж шляху можуть лежати в основі таких розладів. Автори також відзначили паралелі з іншими інвазивними процесами. Подібно до децидуальних клітин, стромальні клітини в пухлинах можуть чинити опір або сприяти поширенню раку, а взаємодія екстравіллозних трофобластів з децидуальними клітинами відображає те, як ракові клітини умовляють своє мікрооточення сприяти інвазії.

Загалом нові відкриття надають молекулярні деталі для середнього шляху між ворожістю та гармонією на материнсько-плодовому інтерфейсі. Наступним викликом буде пояснити, що стримує цей перемикач і як він налаштовується при здоровій вагітності. Садовський додає: «І чи можна фармакологічно регулювати цей процес для оптимізації результатів вагітності?»