Вчені розкрили механізм регуляції нових генів у плодових мушок

Після майже десятиліття досліджень нових генів у плодових мушок науковці з Рокфеллерівського університету розкрили механізм регуляції так званих de novo генів. Ці гени є відносно новими утвореннями, які спонтанно виникають з ділянок ДНК, що раніше не кодували жодних білків.

У двох взаємопов'язаних дослідженнях, опублікованих у журналах Nature Ecology & Evolution та PNAS, команда показала, як транскрипційні фактори та геномні сусіди вмикають ці гени та інтегрують їх у клітинні мережі. Це перші дослідження, які ідентифікували головні регулятори таких генів.

Більшість генів є давніми та спільними для різних видів. Однак невелика підгрупа генів є відносними новачками, які спонтанно виникають з ділянок ДНК, що колись не кодували нічого взагалі. Разом отримані результати проливають світло на те, як нові гени стають функціональними, що має широкі наслідки для розуміння еволюційної біології та генної регуляції, а також захворювань, спричинених їхньою дисфункцією.

Лі Чжао, керівник лабораторії еволюційної генетики та геноміки в Рокфеллері, зазначає: «Чим більше ми знаємо про регуляцію de novo генів, тим більше інформації маємо про експресію та регуляцію генів загалом. Це важливо не лише для еволюційної біології, але й для вивчення таких захворювань, як рак, які пов'язані з швидкою генетичною дисрегуляцією».

Коли Чжао заснувала свою лабораторію вісім років тому, існування de novo генів було відкрито лише нещодавно. Коли Чжао почала ідентифікувати сотні цих загадкових генів, Торстен Візель, лауреат Нобелівської премії 1981 року та почесний президент Рокфеллера, особисто зацікавився її роботою. За обідом Візель запитав її, як регулюються de novo гени, які вона відкривала.

«Я була приголомшена», згадує Чжао. «Ми нічого не знали про це — це було питання, поставлене під час невимушеної розмови, про яке я навіть не думала. Я сказала йому, що ми ще не можемо відповісти на це питання і не знаю, коли зможемо це зробити».

Але зерно було посіяно. І коли Чжао продовжувала каталогізувати de novo гени, вона почала досліджувати можливість з'ясування того, як вони експресуються. Технології покращилися, і нові обчислювальні методи дозволили її команді визначити, які транскрипційні фактори регулюють конкретні гени.

Лабораторія Чжао також зрештою з'ясувала, як застосовувати методи одноклітинного секвенування до сім'яників дрозофіли, де експресуються багато de novo генів. «Ми нарешті мали генетичну та обчислювальну основу, щоб відповісти на питання, поставлене мені роки тому», каже дослідниця.

У статті Nature Ecology & Evolution команда зосередилася на тому, як транскрипційні фактори регулюють de novo гени, і виявила три фактори, які діють як головні регулятори. Після аналізу експресії генів у сотнях тисяч клітин вони виявили, що лише близько десяти відсотків транскрипційних факторів відповідали за контроль більшості de novo генів. Чжао та колеги потім створили мушок з різною кількістю копій цих факторів і провели РНК-секвенування для спостереження за ефектами. Як і очікувалося, варіації спричинили чіткі, часто лінійні зміни в експресії de novo генів, підтверджуючи їхню роль як ключових регуляторів.

У своїй статті PNAS дослідники звернули увагу на геномні околиці de novo генів. Вони досліджували, чи ці молоді гени корегулюються з сусідніми генами, які є більш еволюційно усталеними. Аналізуючи паттерни експресії генів та дані доступності хроматину, вони виявили, що de novo гени часто поділяють регуляторні елементи з прилеглими генами, що свідчить про механізм корегуляції.

«Статті тісно пов'язані», каже Чжао. «Одна розповідає про те, як клітинне середовище регулює нові гени. Інша ставить питання про те, як гени працюють разом, щоб регулювати один одного».

Окрім пояснення того, як регулюються de novo гени, результати можуть пролити світло на те, як de novo гени формуються в першу чергу. «Ми не можемо сказати напевно, що ці транскрипційні фактори спричинили виникнення de novo генів», каже Чжао. «Але тепер ми бачили, що втручання в транскрипційні фактори може спричинити значні зміни».

Коли лабораторія продовжує вивчати de novo гени, Чжао також очікує розкрити ширші уявлення про те, як еволюціонують генні мережі та що відбувається, коли вони виходять з ладу. Вивчення раку, серед інших захворювань, пов'язаних з відносно швидкою дисрегуляцією генів, може скористатися роботою, яка пояснює, як виникають та регулюються еволюційно молоді гени.