Вчені розкрили секрет довголіття жіночих яйцеклітин

Жінка народжується з усіма яйцеклітинами, які матиме протягом життя. Можливість розвитку нових ооцитів дорівнює нулю. За таких обставин надзвичайно важливо, щоб ці гамети залишалися здоровими та життєздатними десятиліттями, доки не знадобляться для формування ембріона. Незалежно від віку запліднених ооцитів, ембріон має характеристики щойно народженої клітини, що вказує на існування механізмів, які протидіють накопиченим клітинним пошкодженням і зберігають яйцеклітину свіжою.

Елван Беке, біолог ооцитів з Центру геномної регуляції, досліджує саме ці процеси, що забезпечують тривале життя людських яйцеклітин. Здорова клітина має пильне сканування та видалення неправильно згорнутих, пошкоджених або непотрібних білків. Загальною ознакою, пов'язаною зі старінням клітин, є руйнування внутрішньоклітинного механізму деградації білків.

У попередніх дослідженнях, проведених на мишачих ооцитах, Беке та інші дослідники виявили, що ці клітини покладаються на дві ключові адаптації для підтримання цитоплазми вільною від шкідливого сміття: вони зберігають і деградують білкові агрегати у везикулах і містять білки ооцитів з винятково тривалим життям.

Однак механізми підтримання білкового гомеостазу людських ооцитів залишалися незрозумілими. Екстраполюючи дані мишей, вчені вважали, що людські ооцити прискорюють деградацію білків, щоб залишатися здоровими з часом. У новому дослідженні Беке та її команда спростували цю теорію і показали, що людські ооцити насправді знижують свою деградативну активність і пригнічують метаболізм, щоб мінімізувати клітинний стрес протягом їхнього тривалого життя.

«Дослідивши понад сто свіжо пожертвуваних яєць, найбільший набір даних такого роду, ми виявили дивовижно мінімалістичну стратегію, яка допомагає клітинам залишатися незайманими протягом багатьох років», — заявила Беке.

Дослідники спочатку вивчили, як людські ооцити деградують білки, зосередившись на двох основних шляхах утилізації відходів — протеасомальному та лізосомальному. Вони зібрали понад сто здорових людських ооцитів від двадцяти одного донора. Зразки включали як незрілі яйцеклітини, нездатні до запліднення, так і готові до запліднення зрілі. Для візуалізації протеолітичних везикул команда ввела в ооцити барвники, що мітили лізосоми та протеасоми. Для порівняння команда також проаналізувала соматичні клітини, прикріплені до ооцитів.

На відміну від даних гризунів, вони спостерігали зниження як протеасомальної, так і лізосомальної активності людських ооцитів під час дозрівання. Беке та її команда висунули гіпотезу, що це може бути результатом природно нижчих рівнів білків ооцитів або їх зниженої деградації. Щоб розібратися у своїх висновках, дослідники мітили протеасомальні та лізосомальні компоненти антитілами в незрілих і зрілих ооцитах.

Вони побачили, що зрілі яйцеклітини мали нижчу кількість лізосом і протеасом порівняно з незрілими, що вказувало на те, що ці клітини знижують активність свого деградаційного механізму. Команда також спостерігала дивовижне збільшення накопичення лізосомального барвника в клітинних мембранах, що вказує на підвищений позаклітинний транспорт цих везикул.

Оскільки дослідники маніпулювали пожертвуваними людськими яйцеклітинами, вони хотіли підтвердити, що експериментальні умови не вплинули на їх здоров'я і не спотворили ці результати. Для цього вони провели оцінку мітохондріального мембранного потенціалу гамет на основі барвника — міри метаболічного стану — і не спостерігали змін у потенціалах клітин. Однак команда помітила зниження значень у міру дозрівання яєць, що свідчить про те, що клітини стають менш активними, коли готуються до запліднення.

Що відбувається з білками, призначеними для утилізації, перед обличчям цієї клітинної адаптації? Щоб відповісти на це питання, Беке та її команда мітили білкові агрегати за допомогою барвника — вони спостерігали, що вони упаковуються в лізосоми. Вони припустили, що це можуть бути везикули, прилеглі до мембрани, які транспортуються з ооцитів для подальшої обробки.

Беке стверджує, що низька активність органел людських ооцитів вказує на їх низький рівень метаболізму, таким чином запобігаючи накопиченню шкідливих компонентів і активних форм кисню. Ці висновки можуть призвести до кращих методів покращення фертильності і забезпечити глибше розуміння того, що йде не так, коли ці методи не спрацьовують.

«Пацієнтам з проблемами фертильності зазвичай радять приймати випадкові добавки для покращення метаболізму яйцеклітин, але докази будь-якої користі для результатів вагітності є фрагментарними», — сказала Беке. «Дослідивши свіжо пожертвувані яйцеклітини, ми знайшли докази того, що протилежний підхід, підтримання природно тихого метаболізму яйцеклітини, може бути кращою ідеєю для збереження якості».