Вчені створили білок для боротьби з виснаженням Т-клітин

Науковці з Мічиганського університету розробили інноваційний підхід до подолання однієї з найбільших перешкод у лікуванні раку — виснаження Т-клітин. Дослідження, опубліковане у журналі Science Immunology, демонструє створення штучного білка, який здатен відновлювати функції імунних клітин безпосередньо в пухлинному середовищі.

Імунотерапія, включаючи інгібітори імунних контрольних точок та CAR-T клітинну терапію, революціонізувала лікування раку, посилюючи протипухлинні властивості власних імунних клітин пацієнтів. Однак тривалий вплив пухлинних антигенів призводить до виснаження Т-клітин, що характеризується зниженням їхньої функції та здатності до самовідновлення. Це обмежує тривалість їхньої атаки на пухлину та знижує ефективність імунотерапевтичних підходів.

Команда дослідників під керівництвом імунолога Адама Кортні черпала натхнення з вірусу герпесу саймірі, який інфікує приматів та захоплює сигналізацію в їхніх лімфоцитах для власного розмноження. Цей вірус експресує білок TIP, який рекрутує Т-клітинний фермент LCK, запускаючи сигнальний каскад, що призводить до реплікації Т-клітин.

Науковці вирішили використати цю властивість TIP для стимуляції Т-клітин без втручання в їхню функцію. Вони отримали варіанти TIP, які містили ділянки, відповідальні за зв'язування з LCK, але не впливали на активність Т-клітин. Обробка культивованих Т-клітин інженерними білками не мала шкідливого впливу на функцію Т-клітин, але індукувала активність ферменту LCK.

З колекції інженерних білків дослідники ідентифікували один, який міг рекрутувати LCK для активації STAT5 — білка, що відіграє критичну роль у гомеостазі та експансії Т-клітин. Цей білок отримав назву aSTAT5. Щоб перевірити, чи зберігає aSTAT5 цитотоксичну здатність Т-клітин, науковці культивували оброблені aSTAT5 Т-клітини разом з клітинами раку товстої кишки. Підвищена смерть ракових клітин показала, що aSTAT5 може підтримувати функцію цитотоксичних Т-лімфоцитів.

Важливо, що цитокіни, які активують STAT5 та сприяють виживанню, виснажуються пухлинним мікросередовищем, що свідчить про потенціал aSTAT5 для посилення протиракових властивостей Т-клітин.

Команда Кортні підтвердила результати in vivo, виділивши Т-клітини з мишей з пухлинами, обробивши клітини aSTAT5 та ввівши їх назад мишам. Моніторинг пухлин показав, що порівняно з необробленими Т-клітинами, адоптивний перенос оброблених aSTAT5 Т-клітин затримував ріст пухлини. Порівняння популяцій Т-клітин у мишей, які отримали контрольні або оброблені aSTAT5 Т-клітини, виявило, що останні мали підвищену стійкість, активацію та продукцію цитокінів.

Дослідники також вивчили механізм, за допомогою якого aSTAT5 сприяє виживанню та функції цитотоксичних Т-лімфоцитів у пухлині. Одноклітинне РНК-секвенування пухлинно-інфільтруючих цитотоксичних Т-лімфоцитів у мишей, які отримали адоптивну Т-клітинну терапію з обробленими aSTAT5 клітинами, показало знижену експресію генів, пов'язаних з виснаженим станом Т-клітин. Крім того, aSTAT5 підтримував експресію генів виживання в цих клітинах.

За словами дослідників, їхні результати вказують на те, що STAT5 є важливим медіатором виснаження Т-клітин у пухлинах. Вони висунули гіпотезу, що поєднання активації STAT5 з такими методами лікування, як CAR-T терапія, може бути ефективною імунотерапевтичною стратегією. Однак науковці застерегли, що ефективність та безпека такого підходу у людей ще має бути визначена.