Вчені створили нові антибіотики для боротьби з резистентністю

Команда вчених, до складу якої увійшли хіміки, біологи та мікробіологи під керівництвом дослідників із факультету мистецтв і наук Вашингтонського університету в Сент-Луїсі, досягла значного прориву в боротьбі з антибіотикорезистентністю. Їхня робота, що тривала понад два десятиліття, завершилася створенням нового потужного антибіотика, який базується на модифікації протималярійного препарату циклогуанілу. Цей препарат, відомий своєю здатністю рятувати мільйони людей від малярії, тепер отримав нове життя як засіб проти бактерій, стійких до традиційних ліків. Результати дослідження опубліковані в журналі ACS Infectious Diseases, а провідним автором став Джон Джорджіадес, який розпочав роботу над проєктом ще будучи студентом у лабораторії доцента Тімоті Венцевича.

Проблема стійкості бактерій до антибіотиків є однією з найгостріших у сучасній медицині. За словами Тімоті Венцевича, доцента хімії Вашингтонського університету, багато поширених препаратів втрачають свою ефективність через еволюцію бактерій, які навчилися обходити їхню дію. Як приклад він наводить Бактрім — комбінацію сульфаметоксазолу та триметоприму, що часто призначається для лікування інфекцій вуха чи сечовивідних шляхів. Цей препарат блокує здатність бактерій виробляти фолат — ключову поживну речовину, необхідну для їхнього швидкого росту. Однак через часте використання Бактріму резистентність до нього стала звичним явищем. «Люди давно задумуються, чим замінити Бактрім і куди рухатися далі», — зазначає Венцевич.

Замість того, щоб розробляти абсолютно нові антибіотики з нуля, дослідники вирішили вдосконалити вже існуючий препарат. Їхній підхід полягав у хімічній модифікації циклогуанілу, який також блокує синтез фолату, але раніше був неефективним проти бактерій через нездатність проникати крізь їхню клітинну мембрану. Після численних експериментів команді вдалося прикріпити до циклогуанілу спеціальні хімічні «ключі», які відкривають доступ до внутрішньої частини бактеріальної клітини. Потрапивши всередину, нові сполуки здійснюють подвійну атаку на ферменти, необхідні для виробництва фолату. «Антибіотики з подвійною дією значно ефективніші за препарати з одним механізмом», — пояснює Венцевич. Бактерії можуть розвинути стійкість до одного типу атаки, але подолати обидва одразу їм набагато складніше.

Ефективність нових сполук була перевірена на широкому спектрі бактерій, включно з Escherichia coli та Staphylococcus aureus — двома найпоширенішими збудниками бактеріальних інфекцій. На відміну від Бактріму та інших препаратів, що впливають на синтез фолату, деякі з нових сполук виявилися дієвими навіть проти Pseudomonas aeruginosa — патогену, який часто вражає людей із послабленим імунітетом. Цей результат є особливо важливим, адже такі бактерії зазвичай важко піддаються лікуванню.

Щоб довести потенціал нових сполук, дослідники пішли далі простих лабораторних тестів. Джон Джорджіадес, який під час роботи над проєктом був відзначений як стипендіат Бекмана та Голдвотера, разом із професором біології Джозефом Джезом використав рентгенівську кристалографію для визначення структури хімічних «ключів». Це дозволило детально розібратися в механізмах їхньої антибактеріальної дії. «Ми обрали кілька найперспективніших сполук і глибоко дослідили, як вони працюють», — розповідає Джорджіадес. Крім того, у співпраці з професоркою молекулярної мікробіології Крістіною Сталлінгс він довів, що нові сполуки ефективні проти Mycobacterium abscessus — особливо стійкого організму, який викликає легеневі інфекції у людей із муковісцидозом.

Спільна робота стала можливою завдяки унікальній атмосфері співпраці у Вашингтонському університеті. У статті зазначено понад 20 співавторів із кількох установ, кожен із яких зробив свій внесок у проєкт. Особливе значення має внесок Брюса Хетеуея, професора-емерита Південно-Східного університету штату Міссурі, який ще на початку 1980-х років почав працювати над подібними сполуками. Саме він заклав фундамент для цього дослідження, а Венцевич, його колишній студент, продовжив цю справу. «Ця робота стала вершиною моєї кар’єри», — зазначає Хетеуей, який уже вийшов на пенсію.

Шлях до створення нових антибіотиків розпочався ще за часів Венцевича як студента, коли він разом із Хетеуеєм шукав способи покращити проникнення препаратів через бактеріальні мембрани. Згодом Венцевич зібрав колекцію перспективних сполук, яку переносив із собою через Університет Нотр-Дам, Гарвард і, зрештою, Вашингтонський університет. «Антибіотики колись були основою фармацевтичної індустрії, але тепер це ніби сирітський клас препаратів», — говорить він. За його словами, академічні дослідження можуть взяти на себе ризик і створити базу знань для нових проривів там, де комерційні компанії вагаються.

Поки що нові сполуки продемонстрували свою ефективність у лабораторних умовах, але попереду ще довгий шлях до їхнього впровадження в клінічну практику. «Це лише один крок на шляху до нового препарату, але ми довели, що наша концепція працює», — підсумовує Венцевич. У світі, де антибіотикорезистентність загрожує дедалі більшій кількості людей, такі розробки дають надію на те, що медицина зможе знайти нові інструменти для боротьби з інфекціями. Дослідження, яке об’єднало покоління вчених і десятки років наполегливої праці, стало прикладом того, як фундаментальна наука може вирішувати глобальні проблеми людства.