Вчені виявили різний вплив білків хвороби Альцгеймера на мозок

Науковці з Медичного коледжу Бейлора під керівництвом генетика Уго Беллена провели масштабне дослідження, яке розкриває різні механізми впливу ключових білків хвороби Альцгеймера на організм. Використовуючи модель плодових мушок, дослідники вперше детально проаналізували, як амілоїдні бета-пептиди та білок тау впливають на центральну нервову систему та периферичні тканини.

Хвороба Альцгеймера характеризується накопиченням амілоїдних бета-пептидів та білка тау в нейронах головного мозку. Традиційно вчені зосереджували увагу на центральній нервовій системі для вивчення цього розладу та можливих методів лікування. Однак останні дослідження вказують на кореляції між хворобою Альцгеймера та змінами в периферичних органних системах, включаючи мікробіом кишечника.

Для з'ясування цих зв'язків команда Беллена профілювала транскриптом мушок у моделі хвороби Альцгеймера. Дослідники виявили різні ефекти від амілоїдних бета-пептидів та тау в центральній нервовій системі та периферичних тканинах відповідно. Амілоїдні пептиди особливо впливали на сенсорні нейрони, тоді як тау індукував фенотипи старіння в периферичних тканинах.

У своєму дослідженні команда експресувала або тау, або амілоїдний бета-42 пептид, який сприяє утворенню бляшок при хворобі Альцгеймера, селективно в дорослих нейронах мушок, використовуючи контрольовану систему генної експресії. У визначені моменти часу дослідники відокремлювали голови та тіла мушок і вивчали транскрипційні зміни в клітинах цих тканин за допомогою одноядерного РНК-секвенування. Посилаючись на існуючі атласи клітин мушок, команда ідентифікувала 219 типів клітин у своєму наборі даних.

Вони спостерігали, що лише амілоїдний бета-42 пептид спричиняв смерть нейронів у центральній нервовій системі, при цьому сенсорні нейрони демонстрували найбільшу сприйнятливість до цього ефекту. Щоб дослідити, як амілоїдний бета-42 спричиняв втрату нейронів, команда вивчила профілі генної експресії в цих клітинах та ідентифікувала кластер клітин із підвищеною експресією гена лактатдегідрогенази.

Вивчаючи далі цю популяцію, що експресує лактатдегідрогеназу, команда спостерігала, що цей кластер мав більше транскриптів, пов'язаних із стресом ендоплазматичного ретикулума та апоптозом. Вони також спостерігали, що слухові сенсорні нейрони експресували гени відповіді на ендоплазматичний стрес раніше, ніж інші клітини, що експресують лактатдегідрогеназу.

Щоб поширити свої висновки на ссавців, команда проаналізувала попередні набори даних із мишачої моделі хвороби Альцгеймера та тканин людських нейронів. Вони ідентифікували кластери, що експресують лактатдегідрогеназу, в обох видів. Людські нейрони також мали вищу експресію генів, пов'язаних із стресом ендоплазматичного ретикулума, в цьому кластері.

Цзу-Чіао Лу, постдокторський дослідник у Медичному коледжі Бейлора та співавтор дослідження, зазначив: «Оскільки це консервативний феномен, ми думаємо, що це тісно пов'язано з прогресуванням захворювання. Але яке значення такого нейрона? Це наразі своєрідна чорна скринька». Лу сподівається продовжити дослідження цих нейронів та їхньої ролі в прогресуванні нейродегенерації.

На відміну від центральної нервової системи, індукція експресії тау в нейронах мушок змінила генну експресію в периферичних тканинах, найбільше впливаючи на функції, такі як метаболізм жирів, травлення та розмноження. Щоб експериментально дослідити потенційні дефекти метаболізму жирів, дослідники вивчили розмір ліпідних крапель у жирових запасах мушок.

Тоді як нейронна експресія тау збільшувала розмір крапель на ранній стадії захворювання, розмір крапель зменшувався пізніше, вказуючи на порушений метаболізм ліпідів внаслідок експресії тау. Дослідники також спостерігали зменшену кількість зрілих клітин в епітелії кишечника, що вказує на порушений гомеостаз кишечника.

Ці особливості, поєднані зі зниженим розмноженням у самців мушок, вказували на прискорене старіння, індуковане тау. Вивчаючи кількість транскриптів на клітину з часом — встановлений маркер старіння мушок — і порівнюючи ці значення між клітинами контрольних мушок та мушок, що експресують амілоїдний бета-42 або тау, дослідники показали, що клітини мушок з експресією тау нагадували клітини старших контрольних мушок.

Є-Джін Парк, аспірант групи Беллена та співавтор дослідження, сказала: «Ми ніколи не очікували такого величезного периферичного старіння у мушок з надекспресією тау». Парк зацікавлена в дослідженні більшої кількості механізмів комунікації мозок-тіло, зокрема в мишачих моделях.

Малу Тенсі, нейробіолог з Університету Індіани, яка не брала участі в дослідженні, назвала результати захоплюючими: «Навіть якщо це мушка, ви фактично бачите потенційний ефект, який надлишок чогось може зробити з периферичними тканинами або з іншими тканинами в мозку».

Результати дослідження, опубліковані в журналі Neuron, покращують розуміння патогенезу хвороби Альцгеймера. Беллен зазначив: «Це більше дослідницьке дослідження, але воно створює багато корисної інформації, яку можна використовувати».

Тенсі висловила зацікавленість у тому, щоб побачити, як нейронна експресія тау впливає на маркери імунного виснаження як іншу периферичну систему для вивчення ефектів прискореного старіння. «Моя надія полягає в тому, що всі, хто піклується про здоров'я мозку та вивчає хворобу Альцгеймера, Паркінсона та нейродегенеративні захворювання, почнуть збирати більше периферичних біологічних зразків», — сказала вона, називаючи їх «вікном у мозок».

Це дослідження відкриває нові перспективи для розуміння складних механізмів нейродегенеративних захворювань та може сприяти розробці нових терапевтичних підходів, які враховують не лише центральну нервову систему, але й периферичні системи організму.